Mots clés |
Antibiorésistance, Antibiotiques, Peptidoglycane, Transférase bactérienne MraY, Aminoribosyluridine, Glycosylation, Espaceurs oxadiazole et tétrazole, Réaction multi-composants, Évaluation biologique, Modélisation moléculaire |
Resumé |
La résistance aux antibiotiques est un grave problème de santé publique que les études prospectives récentes prévoient être responsable de 10 millions de morts par an en 2050. Afin de lutter contre l'émergence continue de bactéries souvent multi-résistantes, le développement de nouveaux agents antibactériens s'avère nécessaire. La transférase bactérienne MraY est une enzyme transmembranaire impliquée dans la biosynthèse du peptidoglycane des bactéries et essentielle à leur survie. Sans équivalent chez les eucaryotes, elle n'est actuellement la cible d'aucun médicament et constitue donc une cible de choix pour le développement de nouveaux antibiotiques. Sa structure cristallographique a récemment été résolue permettant la conception rationnelle d'inhibiteurs. De plus, des inhibiteurs naturels de MraY de structure complexe tels que les muraymycines sont connus et présentent pour certains de bonnes activités anti-bactériennes. L'objectif des travaux est de développer la synthèse d'analogues simplifiés de ces inhibiteurs naturels, de structure originale, basés sur le squelette aminoribosyl uridine commun à ces inhibiteurs et essentiel à leur activité. La fonctionnalisation de ce squelette en C5' par un groupe cyano ethyl ou amino ethyl ouvre la voie à l'introduction d'espaceurs variés, oxadiazole ou tétrazole, respectivement, sur lesquels est apportée la diversité chimique. La stratégie de synthèse retenue fait intervenir une réaction de glycosylation diastéréosélective entre deux intermédiaires clefs, préparés à l'échelle de plusieurs centaines de milligrammes : - un dérivé du D-ribose fluoré en position anomérique ; - un dérivé substitué en position 5' de l'uridine par un groupe cyano ethyl ou un amino ethyl masqué, résultant d'un même époxyde obtenu de façon stéréocontrôlée. Les pharmacophores résultants sont ensuite engagés pour le dérivé cyano dans la synthèse d'une amidoxime suivie de O-alkylation avec des chlorures d'acides variés et de cyclisation en oxadiazoles et pour le dérivé amino dans une réaction multi-composants de Ugi-azide à l'origine des tétrazoles correspondants. L'activité biologique des molécules a été évaluée sur l'enzyme MraY purifiée d'Aquifex aeolicus et sur différentes souches bactériennes Gram-positif et Gram-négatif. Des études de modélisation moléculaire (docking et dynamique moléculaire) ont permis de rationaliser les activités des inhibiteurs oxadiazoles. |