| Resumé |
La protéine PD-1 est essentielle au maintien de la tolérance centrale et périphérique en induisant des signaux inhibiteurs lors de l'interaction avec son ligand PD-L1. L'expression du récepteur PD-1 est induite lors de l'activation des lymphocytes T, et son ligand est présent sur de nombreuses cellules formant les tissus, comme les cellules épithéliales, endothéliales, mais également des cellules présentatrices d'antigène professionnelles. L'interaction entre PD-1 et PD-L1 inhibe les fonctions effectrices des lymphocytes T, empêchant ainsi le développement de maladies auto-immunes. Dans certains contextes pathologiques, comme le cancer ou les infections chroniques, la présence persistante de l'antigène peut entraîner l'expression prolongée de PD-1 et conduire les lymphocytes T à adopter un phénotype d'épuisement qui les empêche l'élimination des pathogènes. L'interaction PD-1/PD-L1 est alors délétère et entraîne une progression tumorale ou empêche la résolution d'une infection virale chronique. De nombreuses études ont ainsi proposé de cibler l'interaction PD-1/PD-L1 dans le traitement des cancers, et des anticorps monoclonaux empêchant cette liaison ont montré une efficacité clinique notable. Cependant, ces traitements ne sont pas efficaces chez certains patients, et il est donc essentiel de mieux comprendre le fonctionnement de l'inactivation des lymphocytes T par PD-1. Un mécanisme essentiel à une activation des lymphocytes T efficace est la formation d'une synapse immunologique avec une cellule présentatrice d'antigène. Ainsi, l'objectif de ma thèse a été de caractériser l'impact de l'interaction PD-1/PD-L1 sur la formation d'une synapse immunologique. Plus précisément, j'ai abordé les questions suivantes : 1. Quels sont les effets de PD-1 sur le remodelage du cytosquelette d'actine à la synapse immunologique ? Mon travail a mis en évidence que PD-1 inhibe le remodelage des réseaux d'actine à la synapse immunologique. En effet, il empêche la formation d'un dense réseau d'actine en forme d'anneau en périphérie du contact, et d'une zone hypodense au centre. L'interaction PD-1/PD-L1 empêche également le changement de morphologie des lymphocytes T à la synapse immunologique. Ce mécanisme semble être provoqué par une altération de l'activité du complexe Arp2/3 qui permet la polymérisation de l'actine branchée. 2. Quelles sont les implications de ces altérations sur les fonctions effectrices des lymphocytes T, en particulier sur la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+ ? L'absence de la zone hypodense au centre du contact provoque une barrière physique empêchant la sécrétion des granules cytolytiques. Cette dernière est restaurée par l'ouverture pharmacologique du réseau d'actine à la synapse. Ainsi, les effets de PD-1 sur l'actine pourraient être une nouvelle cause expliquant l'incapacité des lymphocytes T à lyser les cellules cibles en présence de PD-1/PD-L1. 3. Est-ce que ces altérations sont dépendantes des motifs de signalisation de PD-1 ? Les effets inhibiteurs de PD-1 sont généralement attribués à sa capacité à recruter la phosphatase SHP-2 qui déphosphoryle les protéines clé des voies de signalisation du TCR et de CD28. En étudiant les effets de la protéine PD-1 mutée sur les motifs permettant le recrutement de SHP-2, j'ai mis en évidence que les défauts du remodelage d'actine induits par PD-1 sont indépendants de ces motifs. Ce résultat est le premier effet inhibiteur de PD-1 indépendant du recrutement de SHP-2 à être rapporté. Ainsi, nous mettons en évidence un nouvel effet inhibiteur de PD-1 sur le remodelage de l'actine des lymphocytes T à la synapse immunologique. Cela entraîne une absence de la clairance d'actine au centre de la zone de contact, qui empêche la sécrétion de granules cytolytiques, et donc la capacité cytotoxique des lymphocytes T. Cette inhibition ne dépend pas des motifs de signalisation de PD-1 permettant le recrutement de la phosphatase SHP-2. |