| Resumé |
Au cours du développement, le cerveau est exposé à une myriade de perturbateurs endocriniens (EDC) qui, même à faible dose, peuvent interférer avec de nombreuses voies de signalisation et, de ce fait, contribuer au développement de troubles neurodéveloppementaux. Peu d'études ont exploré l'incidence des EDC sur les oligodendrocytes, alors même qu'ils assurent la myélinisation, une étape fondamentale du développement du SNC (Smirnova et al., ALTEX, 2014). Les lipides, constituants très majoritaires de la myéline, peuvent être considérés comme des indicateurs essentiels des perturbations pathologiques ou toxiques dont elle est la cible. Notre étude visait à étudier l'effet du bisphénol A (BPA), EDC de référence, sur la différenciation des oligodendrocytes et la myélinisation au travers des perturbations du lipidome. Nous nous sommes appuyés sur deux modèles expérimentaux : un modèle in vivo reposant sur l'exposition de souris au BPA pendant la gestation et la lactation, du jour de gestation (G) 7 au jour post-natal (P) 22, et un modèle in vitro d'oligodendrocytes en cours de différenciation, la lignée Oli-neu. Nous avons également fondé notre étude sur une caractérisation exhaustive des modifications lipidiques dans ces deux modèles, à l'aide d'analyses lipidomiques par chromatographie liquide ultra-performance couplée à la spectrométrie de masse. En prérequis à l'étude des effets du BPA, les modifications lipidiques associées à la différenciation des oligodendrocytes et à la myélinisation ont tout abord été caractérisées. Chez la souris femelle, entre un stade précoce peu myélinisé (P15) et un stade tardif myélinisé (P30/P40/P60), la myélinisation s'est accompagnée par un enrichissement en lipides caractéristiques de la myéline tels que les sulfatides (ST), les hexosylcéramides, les plasmalogènes phosphatidyléthanolamine (ePE) et le cholestérol. La myélinisation s'est également accompagnée d'une diminution de la teneur en phosphatidylcholines (PC) et une augmentation de la teneur en phosphatidyléthanolamines (PE), phosphatidylsérines (PS) et phosphatidylinositols (PI), concomitante à une proportion accrue d'acides gras monoinsaturés (AGMI) dans ces sous-classes. Ces résultats ont été étayés par une expression augmentée des gènes impliqués dans la synthèse des PE, PI, PS et AGMI dans les oligodendrocytes O4+ au cours du développement post-natal. La plupart de ces changements ont également été observés chez les mâles mais avec une amplitude plus faible en raison d'une myélinisation plus avancée à P15 par rapport aux femelles. De façon similaire à la myélinisation in vivo, la différentiation des Oli-neu s'est accompagnée d'une augmentation des teneurs en ST, ePE, PE, et PI et une diminution du taux de PC. In vivo, l'exposition précoce au BPA (40 µg.kg-1.j-1) a provoqué des modifications transitoires du lipidome de la myéline à P15, disparaissant à P30 et à P60. Ces modifications, observées uniquement chez la femelle, incluaient une diminution de la teneur en PC concomitante à une augmentation des PS, PE, ePE, PI, et de leur contenu en AGMI, corroborés par l'augmentation de l'expression du gène codant ETNK1 dans le cerveau, enzyme impliquée dans la biosynthèse des PE. Ces modifications suggèrent que l'exposition au BPA accélère le processus de myélinisation chez la femelle au cours des deux premières semaines postnatales. A l'inverse, in vitro, le BPA (10 µM) a légèrement freiné la différenciation des Oli-neu en ciblant le métabolisme des ST. En conclusion, en s'intéressant au processus de myélinisation et à sa perturbation par le BPA par l'exploration exhaustive du lipidome, cette étude pourrait contribuer à clarifier le rôle de cet EDC dans les troubles neurodéveloppementaux. |