Trioxyde d'arsenic, Cuivre, Stress oxydatif, Inflammation, Fibrose, Maladie du greffon contre l'hôte, Sclérodermie systémique

La maladie du greffon contre l'hôte (Graft-versus-Host Disease: GvHD) et la sclérodermie systémique (Ssc) sont deux pathologies pro-inflammatoires pouvant toucher différents organes tels que la peau, les poumons, l'appareil digestif. La gravité des atteintes et le manque de traitement efficace conduisent à l'engagement du pronostic vital des patients. Il a été démontré dans plusieurs études qu'un dérèglement du système immunitaire est responsable de la réponse inflammatoire exacerbée et chronique qui induit la fibrose. Le trioxyde d'arsenic (ATO) est un agent anti-cancéreux utilisé dans le traitement des leucémies promyélocytaires aiguës chez l'homme. Depuis plusieurs années, l'ATO est également étudié en recherche clinique pour ses propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives, dans la GvHD et le lupus systémique érythémateux. Les résultats encourageants ouvrent des perspectives d'utilisation de ce traitement dans de nouvelles indications. Cependant, malgré la validation de son efficacité, l'ATO peut présenter des effets secondaires transitoires décrits chez certains patients. Nous soutenons la thèse que l'association d'un cation divalent, de type Fenton/Fenton-like, à une dose réduite d'ATO pourrait permettre de diminuer la posologie du traitement. Ainsi les effets secondaires seraient limités tout en conservant le potentiel thérapeutique de l'ATO. Dans une première étude, l'ATO a été associé à 8 cations divalent pour évaluer in vitro l'efficacité du traitement sur la production d'espèces réactives de l'oxygène (H2O2) et sur la viabilité de cellules tumorales humaines (HL-60) et murines (A20). Le cuivre a été retenu (CuCl2) comme étant le cation divalent le plus approprié, car appliqué en co-traitement avec l'ATO à faible dose, il potentialise la viabilité et l'induction du stress oxydatif dans les 2 types de cellules en culture. Une réaction lymphocytaire mixte a ensuite été réalisée in vitro afin de mimer la réponse immunitaire de la GvHD. Le co-traitement ATO faible dose + Cu2+, en diminuant la prolifération des splénocytes, a permis de confirmer le choix du Cu2+. Nous avons ensuite évalué l'effet de ce co-traitement in vivo. Dans un modèle murin de GvHD, nous avons observé une diminution des signes cliniques de la maladie, fibrose cutanée et pulmonaire, ainsi que de l'atteinte digestive, de l'activation et du recrutement des cellules du système immunitaire. Le traitement par ATO faible dose + Cu2+ n'a pas eu d'effet sur la croissance tumorale dans un modèle murin de lymphome B. Dans une seconde étude, le co-traitement a été utilisé dans un modèle murin de Ssc induite par des injections répétées d'HOCl. Comme dans la GvHD murine, le co-traitement a limité le développement de la maladie. Nos mesures montrent que ATO faible dose + Cu2+ induit une augmentation du stress oxydatif dans les fibroblastes murins, une altération de la réponse immunitaire, aboutissant à une diminution significative des signes cliniques de la Ssc. L'ensemble de ces travaux montrent que l'effet de l'ATO est potentialisé par le Cu2+ qui permet de diminuer les doses habituellement utilisées. Ce travail ouvre des perspectives d'applications cliniques utilisant l'ATO associé à un cation divalent dans le traitement de maladies pro-inflammatoires.