Classe 3 PI3K, Métabolisme, Transcription, Épigénétique, Méthionine, Méthylation

Le vieillissement est la principale cause de décès chez tous les organismes vivants. Les progrès de la médecine au cours du siècle dernier ont entraîné une augmentation rapide de la durée de vie humaine, qui coïncide toutefois avec l'espérance de vie en bonne santé, ce qui incite la recherche à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Le jeûne est une méthode permettant d'augmenter la longévité et l'espérance de vie en bonne santé chez les animaux de laboratoire. Cette intervention alimentaire a un impact important sur les activités métaboliques cellulaires et l'expression génétique des enzymes métaboliques. Cependant, il existe des lacunes dans la compréhension de la manière dont les réseaux de protéines qui détectent la disponibilité des nutriments transmettent ce signal pour activer l'expression coordonnée des gènes afin d'adapter le métabolisme cellulaire en fonction de l'énergie disponible. La flexibilité métabolique, qui permet aux cellules de passer d'une source de carburant à l'autre pendant les cycles de jeûne et d'alimentation, s'affaiblit avec le vieillissement. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de l'adaptation métabolique pourrait fournir de nouveaux médicaments pour améliorer l'espérance de vie en bonne santé. L'objectif de mon projet de doctorat est de comprendre la fonction d'un capteur d'énergie dans la cellule, appelé phosphoinositol kinase de classe 3 (PI3K). La PI3K de classe 3 est présente dans tous les organismes eucaryotes, de la levure à l'homme, et est essentielle à la vie. C'est également la seule PI3K présente dans les plantes. Mon laboratoire a découvert que la PI3K de classe 3 est nécessaire au bon fonctionnement du métabolisme dans le foie. Dans le cadre de mon projet de doctorat, j'ai utilisé des modèles cellulaires et animaux pour découvrir une fonction jusqu'alors inconnue de la classe 3 PI3K. J'ai mis en évidence une version nucléaire de la classe 3 PI3K qui est essentielle pour que les cellules modifient leurs profils d'expression génétique afin de s'adapter au jeûne. J'ai montré que la délétion aiguë spécifique du foie de la sous-unité régulatrice essentielle, Vps15, entraîne des défauts flagrants dans la transcription des gènes, reflétés par des défauts à l'échelle du génome dans le dépôt de la chromatine H3K4me3 et le recrutement du gène de l'ARN Pol2. En outre, j'ai découvert que Vps15 interagit avec l'ARN Pol2 et la principale méthyltransférase de H3K4me3, Set1a, pour promouvoir la méthylation de novo de H3K4me3 sur les promoteurs des gènes activés pendant le jeûne. Mon doctorat a jeté un pont entre les domaines de l'adaptation métabolique transcriptionnelle et des réseaux de détection des nutriments, en mettant en évidence une fonctionnalité plus directe des capteurs de nutriments sur la chromatine pour maintenir les besoins métaboliques de la cellule. En résumé, mes travaux pourraient établir un nouveau paradigme dans le domaine de la détection des nutriments en démontrant que les PI3K de classe 3 favorisent l'épanouissement et la santé des cellules.