Néphronophtise, Rein, Cil primaire, Molécules thérapeutiques, Prostaglandine E2

La Néphronophtise (NPH) est une maladie génétique rénale autosomique récessive, caractérisée par une fibrose tubulo-interstitielle progressive, parfois associée à des kystes. NPHP1 est le gène le plus fréquemment muté dans la NPH. Il code pour une protéine du cil primaire, une structure composée de microtubules présente à la surface de la majorité des cellules quiescentes et qui joue un rôle clé dans de nombreuses voies de signalisation, notamment au sein des cellules tubulaires rénales. La NPH est la principale cause génétique d'insuffisance rénale terminale avant l'âge adulte et il n'existe actuellement aucun traitement curatif. Un criblage de molécules approuvées par la FDA a permis l'identification de plusieurs candidats capables de corriger les phénotypes de lignées cellulaires invalidées pour Nphp1. Les molécules ont ensuite été testées dans des cellules épithéliales rénales provenant de l'urine des patients NPHP1 (URECs). La prostaglandine E1 (PGE1), un analogue de la PGE2, a montré les effets les plus robustes et corrige le défaut de ciliogenèse et de composition ciliaire des URECs NPHP1 via l'activation de la voie AMPc/PKA. De plus, elle atténue les lésions rénales et ciliaires de poissons-zèbres traités avec des morpholino ciblant nphp4 et des souris Nphp1-/-. Enfin, un agoniste spécifique d'un des récepteurs à la PGE2 (EP2) améliore la dégénérescence rétinienne sévère des souris Nphp1-/-. La PGE1 exerce son effet bénéfique grâce à une convergence de voies de signalisation en aval de la voie AMPc/PKA, communes entre les URECs NPHP1 et les souris Nphp1-/-, notamment le contrôle du cycle cellulaire, la régulation de l'adhésion et de la matrice extracellulaire, et la réorganisation du cytosquelette d'actine. Notre étude démontre le potentiel thérapeutique des analogues de la PGE2 dans la correction des phénotypes associés à la délétion du locus NPHP1. La PGE1 et des agonistes ciblant spécifiquement certains récepteurs à la PGE2 pourraient ainsi être la première option thérapeutique dans le traitement de la NPH et des ciliopathies associées.