| Resumé |
Le mélanome cutané métastatique était un cancer au pronostic particulièrement péjoratif, jusqu'au développement récent de 2 classes pharmacologiques: l'immunothérapie, pour tous les mélanomes, et les thérapies ciblées, principalement pour les mélanomes porteurs de la mutation BRAF (50% des mélanomes cutanés). Mais l'apparition de résistance, et l'absence de thérapies ciblées sur les mélanomes non mutés BRAF, incitent à rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques. Notre travail portait sur l'étude in vitro de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4), une enzyme régulant la voie de l'AMPc, principale voie de différenciation mélanocytaire. L'objectif était d'évaluer le rôle de PDE4 dans le mélanome, et l'effet de son inhibition par des molécules pharmacologiques déjà disponibles sur le marché.Dans une première partie, nous avons étudié le rôle de PDE4 dans les cellules de mélanomes mutés sur BRAF. Nous avons montré que l'isoforme PDE4D5 est surexprimée dans le mélanome, et régule l'invasion cellulaire par un mécanisme faisant intervenir la focal adhesion kinase, FAK. Dans les tumeurs nous avons observé une association entre le niveau d'expression de PDE4D5 et le degré d'invasion du mélanome.Dans une seconde partie, nous avons étudié l'effet de l'inhibition de PDE4 sur la prolifération cellulaire. Nous avons montré que la croissance des cellules de mélanome muté BRAF cultivées sous forme de mélanosphères, enrichies en cellules initiatrices de tumeurs, est réduite en présence d'inhibiteurs de PDE4. De plus les lignées BRAF muté résistantes aux inhibiteurs de BRAF gardent une sensibilité aux inhibiteurs de PDE4. Ces résultats, et ceux de l'équipe établis dans le mélanome muté sur RAS, corroborent l'hypothèse que PDE4 pourrait être une cible thérapeutique d'intérêt dans le traitement du mélanome métastatique |