HSP40, DNAJC25, BiP, Séquençage de l'exome, Asthme allergique, COPI, COPB2, Déficit immunitaire

Rechercher et caractériser de nouvelles altérations monogéniques à l'origine de phénotypes allergiques sévères grâce à l'utilisation de séquençage de nouvelle génération nous permet d'accroître la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents aux maladies allergiques. Pour cela, au sein d'une cohorte de patients présentant des manifestations allergiques sévères et afin de rechercher des altérations monogéniques chez ces patients, nous avons réalisé un séquençage de l'exome entier (WES) systématique. Deux variants ont pu être identifiés. Ainsi, dans cette étude, nous décrivons un premier variant identifié chez des patients d'une famille sénégalaise consanguine qui présentent un asthme allergique sévère avec une mutation homozygote de DNAJC25 inconnue jusqu'à présent, entrainant la substitution d'une arginine par un tryptophane en position 82 de la séquence protéique (p.Arg82Trp). DNAJC25 appartient à la famille des HSP40 et agit en tant que co-chaperone en se liant BiP, HSP70 principale du réticulum endoplasmique (RE), par l'intermédiaire de son domaine J. Nous avons montré que le résidu R82 localisé dans le domaine J, est impliqué de façon critique dans l'interaction avec BiP. La substitution R82W abolit drastiquement l'interaction avec BiP, mais ne modifie pas son expression ou sa localisation suggérant que le variant R82W se comporte fonctionnellement comme une mutation perte de fonction. Cependant, la mutation de DNAJC25 ne modifie ni les paramètres immunitaires ni la fonction des cellules T ni la réponse au stress du RE. Ces résultats révèlent une mutation de DNAJC25 associée à un asthme allergique sévère qui renforce le lien entre l'asthme allergique et l'UPR induite par le stress du RE. Le deuxième variant concerne une mutation de novo introduisant un codon stop précoce dans la séquence du gène codant pour la sous-unité COPB2 du coatamer COPI (impliqué dans le trafic rétrograde de l'appareil de Golgi vers le Réticulum Endoplasmique) chez un patient présentant une hypogammaglobulinémie, un déficit en lymphocytes B mémoires et de l'urticaire. Le phénotypage immunitaire révèle une perte globale des cellules immunitaires les plus différenciées. De plus, les cellules portant cette mutation p.C681* présentent une augmentation du stress du RE associée à un profil pro-inflammatoire. Enfin, les lymphocytes B du patient présentent un défaut de différenciation en plasmablastes associé à une forte diminution de la sécrétion d'IgM et d'IgG. Ces résultats impliquent donc un nouveau variant candidat à l'origine d'une coathopathie COPI associé à une manifestation allergique. Ces travaux nous ont ainsi permis d'identifier deux gènes candidats apportant de nouvelles connaissances concernant les effecteurs et voies fonctionnelles impliqués dans les processus conduisant à des pathologies allergiques sévères.