Particularités immunobiochimiques et trafic intracellulaire de la protéine HLA-B27, molécule du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I impliquée dans les spondylarthrites
Immunobiochimiques features and intracellular trafficking of HLA-B27 molecule major histocompatibility complex class I involved in spondylitis
par Jeanty (Gaspard) Cindy sous la direction de Bréban Maxime
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Monday 30 January 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Antigènes d'histocompatibilité de classe I
  • Antigènes d'histocompatibilité HLA
  • Antigènes de classe I
  • Colonne vertébrale -- Maladies
  • Spondylarthrite
  • Spondylarthropathie
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Mots clés
Spondylarthrites,HLA-B27,Oligomères,Vésicules intracellulaires
Resumé
La spondylarthrite ankylosante (SA), la forme la plus commune des spondylarthrites (SpA), est fortement associée à la molécule du CMH de classe I HLA-B27 mais le rôle de cet antigène d'histocompatibilité dans le développement de ces pathologies reste encore inexpliqué. L'étude des rats transgéniques HLA-B27, développant une pathologie inflammatoire spontanée ressemblant aux SpA, a permis de confirmer l'implication directe du HLA-B27 et de corréler l'apparition des symptômes avec une forte expression de cette molécule. De plus, il a été montré que l'HLA-B27 présentait une propension particulière au mauvais repliement et à la formation d'oligomères de chaînes lourdes. L'objectif de mon travail de thèse était de déterminer si le trafic et/ou la formation d'oligomères du HLA-B27 étaient corrélés à sa surexpression. Pour cela, notre équipe a développé des protéines de fusion (HLA-BYFP et HLA-BRLuc) ainsi que la technique BRET afin d'étudier les interactions HLA-B/HLA-B. Au moyen de ce système expérimental, nous avons montré la formation de vésicules intracellulaires riches en protéines HLA-B mal repliées lorsqu'elles étaient fortement exprimées, qu'il s'agisse d'allèles associés à la SA (HLA-B*2702, -05, et -07) ou non (HLA-B*2706, et -09, HLA-B*0702). Cependant, ce phénomène était significativement plus prononcé pour les sous-types associés à la SA. Dans les conditions de forte expression, nous avons également observé que les sous-types associés à la SA formaient des oligomères qui se comportent différemment de ceux formés par la protéine HLA-B7. Ce phénomène ne semble pas être dû au déclenchement de la réponse cellulaire « Unfolded Protein Response » (UPR) et n'est pas abrogé par l'inhibition du protéasome.