| Resumé |
Les troubles de l'humeur (TH) sont des troubles psychiatriques courants et chroniques incluant : i) les troubles dépressif majeur (TDM), et ii) les troubles bipolaires (TB), tous deux reconnus comme des causes majeures d'invalidité. Les résultats d'études épidémiologiques sur les THs montrent que le ratio femmes/hommes est d'environ 2 pour 1, les femmes étant atteintes deux fois plus fréquemment que les hommes, suggérant ainsi une dérégulation et/ou des mécanismes différents selon le sexe. Outre le sexe, plusieurs facteurs, notamment le patrimoine génétique et des facteurs environnementaux (traumatismes dans l'enfance et à l'âge adulte), influencent la variabilité de la maladie, ainsi que l'apparition et la gravité des symptômes. Face à ces multiples facteurs, identifier des biomarqueurs et proposer des options thérapeutiques appropriées représente un défi considérable. Dernièrement, les recherches se sont appuyées sur les technologies de séquençage à haut débit (omiques) afin de combler l'écart entre le manque de compréhension, à l'échelle moléculaire, des troubles de l'humeur et leurs graves conséquences sociétales. Or, les interactions entre ces différents processus s'avèrent être non linéaires, et impliquent des mécanismes complexes, tels que des adaptations transcriptomiques sous le contrôle de mécanismes de régulations épigénétiques. Dans ce contexte, l'intégration de données multiomiques pourrait représenter un ensemble d'outils permettant de tester des hypothèses sur les étiologies moléculaires de ces troubles. Par conséquent, tout au long du présent travail de thèse, nous avons émis l'hypothèse que la combinaison de multiples modalités, et leur intégration multiomique, serait approprié pour démêler les interactions biologiques complexes des THs. Cette approche pourrait, sur le long terme, améliorer le suivi et le traitement des patients, en permettant d'identifier des signaux biologiques associés aux TH, et en réduisant la variabilité inter-individuelle grâce à une stratification pertinente des patients. Pour ce faire, nous avons implémenté un cadre d'analyse intégratif et multiomique, permettant d'extraire les signatures moléculaires du TDM à partir d'échantillons de sang périphérique, et pour évaluer la valeur ajoutée par la combinaison de plusieurs types d'omiques lors de la classification de patients et des témoins. Nous avons analysé le transcriptome (ARNm) et 2 types de processus épigénomiques (séquençage de microARNs et puces de méthylation de l'ADN -ADNm) dans une cohorte d'individus atteints de TDM (n=80) et de témoins sains (n=89). Puis, nous avons combiné plusieurs stratégies. Premièrement, nous avons appliqué des analyses de réseau de coexpression de gènes et d'enrichissements fonctionnels, et priorisé les modules de gènes qui montraient des enrichissements significatifs pour les gènes et micro-ARNs différentiellement exprimés, les sites d'ADN différentiellement méthylés, et présentant des associations significatives avec les SNP impliqués dans le risque de TDM. Deuxièmement, nous avons comparé plusieurs méthodes statistiques de réduction de dimension, afin de sélectionner les variables (gènes, micro-ARNs et sondes d'ADNm) qui discriminent le mieux les patients des témoins. Enfin, nous avons identifié des sous-ensembles de variables qui maximisent la précision de la classification des patients atteints de TDM et des témoins sains. En conclusion, nos résultats montrent que le sexe est un signal biologique majeur qui doit être pris en compte lors de l'identification de biomarqueurs du TDM. Ils étayent également l'hypothèse selon laquelle, par rapport à l'analyse d'un seul type de mécanisme moléculaire, les méthodes d'intégration multiomique avancées pourraient améliorer de manière significative la classification des patients et le développement de biomarqueurs des troubles de l'humeur. |