Maladie d'Alzheimer, Maladie à corps de Lewy, Stat3, Inflammation, Mitochondrie, Dynamique mitochondriale, Pbmc, Fusion, Fission, Mam

La maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie à corps de Lewy (MCL) sont les deux maladies neurodégénératives les plus fréquentes. Ces maladies partagent des traits physiopathologiques similaires avec l'accumulation de protéines sous la forme d'agrégats insolubles et toxiques, à laquelle s'associe une neuroinflammation. Ainsi, la MA se caractérise la formation de plaques amyloïdes extracellulaires et de dégénérescences neurofibrillaires intraneuronales. Dans la MCL, les agrégats se présentent sous la forme d'inclusions d'alpha-synucléine formant des neurites ou corps de Lewy. Si l'impact des agrégats dans ces deux pathologies est bien documenté, les mécanismes menant à ces atteintes restent encore mal compris. Récemment, il a été proposé que la dysfonction mitochondriale pourrait être un mécanisme précoce dans le développement des maladies neurodégénératives. Ainsi, dans la MA, la dysfonction mitochondriale est observée dans les modèles animaux de la maladie avant l'apparition des premières lésions physiopathologiques. L'une des principales causes de dysfonction mitochondriale est l'altération de la dynamique mitochondriale, passant par un déséquilibre de la balance entre fusion et fission mitochondriales ou par l'altération des zones de contacts entre mitochondrie et réticulum (MAM). L'objectif de ma thèse a été de caractériser les altérations de la dynamique mitochondriale dans un modèle animal d'inflammation périphérique et chez les patients MA et MCL. Dans la première partie, nous nous sommes intéressés aux conséquences de l'inhibition du facteur de transcription STAT3 dans un modèle murin d'inflammation systémique, connu pour induire une neuroinflammation et une amyloïdogénèse cérébral. Cette inhibition a permis de réduire la neuroinflammation et les niveaux d'une enzyme clefs dans la production d'amyloïde beta, BACE1, dans l'hippocampe des souris, mais également d'atténuer l'augmentation du niveau des protéines des MAM du complexe BAP31/TOM40. Dans la deuxième partie, nous avons exploré la dynamique mitochondriale directement chez le patient. Nous avons ainsi caractérisé les altérations des protéines de la dynamique dans les cellules immunitaires périphériques (PBMC) des patients MA et MCL. Nous avons mis en évidence une augmentation du niveau de FIS1 dans les deux maladies, accompagnée dans la MCL d'une diminution du niveau OPA1, conduisant à un déséquilibre de la balance fusion/fission. Ensemble, ces résultats mettent en évidence le rôle potentiel des altérations de la dynamique mitochondriale dans la MA et MCL.