Microcorie congénitale, Microphtalmie, Régulation de gènes, TAD, Modèle murin

Le développement oculaire est un processus finement orchestré par de nombreux facteurs transcription (TFs) qui modulent l'expression de gènes cibles en se liant à l'ADN dans des régions cis-régulatrices (CREs). Des variants, qu'ils soient ponctuels (SNV) ou structuraux (SV), dans ces régions peut entraver le bon déroulement de l'embryogénèse. Les défauts de développement oculaire (ODDs) résultent fréquemment de mutations de TFs, toutefois plus de la moitié des patients n'ont pas de diagnostic génétique à ce jour. Il apparaît donc nécessaire de s'intéresser aux CREs pour comprendre l'étiologie de ces ODDs. Cette thèse rapporte la dérégulation de TFs dans deux pathologies, en utilisant des souris transgéniques. La première, la microcorie congénitale (MCOR), est une maladie rare de l'iris associée à un glaucome (GL) et reliée à des délétions de taille variable dans le locus 13q.32.1. Nous suggérons que ces SVs perturbent le TAD dans lequel ils se situent, induisant l'expression ectopique du TF Sox21 dans l'iris du modèle murin MCOR. Ce TF se fixe à Tgfb2, dont l'implication dans le GL est bien connue. La seconde partie de ce travail révèle un nouveau SNV dans la région régulatrice de FOXE3 chez un cas de microphtalmie complexe, impactant significativement l'expression de Foxe3. Nous avons montré que les animaux Foxe3-/- reproduisent un phénotype de microphtalmie sévère par un mécanisme de dégénérescence du cristallin. De plus l'analyse des éléments se fixant à ce CRE a mis en évidence de nouveaux gènes candidat dans le développement oculaire. Enfin, une troisième partie se consacre à la caractérisation génétique des dystrophies rétiniennes pédiatriques au Chili. Cette étude révèle un degré élevé de consanguinité entraînant un répertoire de mutations très limité, facilitant un diagnostic moléculaire rentable malgré l'accès limité au séquençage de nouvelle génération. Dans son ensemble, cette thèse souligne l'importance d'étudier les variants non codants. L'objectif de ce projet est d'acquérir une compréhension plus approfondie des mécanismes pathologiques impliqués dans les ODDs, cruciale pour développer des solutions diagnostiques et thérapeutiques innovantes.