Cellules MAIT, Diabète de type 1, Autoimmunité, Inflammation, Microbiote, SFB, Intestin

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune multifactorielle caractérisée par la destruction spécifique des cellules β-pancréatiques productrices d'insuline. Les systèmes immunitaires inné et adaptatif sont tous deux activés de manière inappropriée et impliqués dans la progression de la maladie. Les patients diabétiques de type 1 présentent également de multiples anomalies du microbiote intestinal, une inflammation chronique de bas-grade de l'intestin et une perte d'intégrité de l'épithélium digestif. Les lymphocytes invariants associés aux muqueuses (MAIT) sont une population de lymphocytes T innés possédant un TCR semi-restreint et présents de manière abondante dans le sang, le foie et les muqueuses. Ils sont activés par des dérivés métaboliques de la riboflavine bactérienne ainsi que par des cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-18. Une fois activés, les lymphocytes MAIT produisent également des cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-17, des molécules cytotoxiques comme le granzyme B, et participent aux processus de réparation tissulaire et d'intégrité des muqueuses, notamment celle de l'intestin. Plusieurs anomalies des lymphocytes MAIT ont été mises en évidence chez les patients diabétiques de type 1 et chez le modèle murin de diabète NOD. Le rôle protecteur de ces cellules dans l'intestin via la production d'IL-17 et d'IL-22 est perdu lors du développement de la maladie, et elles présentent des signes d'activation élevés dans le sang des patients récemment diagnostiqués. Néanmoins, le rôle du microbiote et de l'inflammation intestinale sur l'intégrité de l'intestin et le lien avec les anomalies des lymphocytes MAIT dans le sang sont encore mal connus. Nous avons donc analysé tout d'abord la production d'IL-17 et d'IL-22 dans l'intestin de souris NOD ainsi que la présence de la bactérie filamenteuse segmentée (SFB), qui est capable d'induire la production de ces deux cytokines. Nos résultats montrent une perte concomitante de production de ces cytokines protectrices par le système immunitaire entérique, des niveaux de SFB et d'intégrité intestinale lors de la progression vers le DT1, ce qui résulte en une translocation bactérienne vers le foie. En utilisant plusieurs modèles animaux, nous avons pu démontrer que ces altérations étaient dues à une inflammation intestinale liée à la migration de lymphocytes diabétogènes dans ce tissu, et non à cause de l'hyperglycémie. Un traitement anti-inflammatoire au cours du développement du DT1 protège ainsi contre ces altérations, et protège de l'apparition du DT1. Nous avons cherché ensuite à comprendre les effets du microbiote diabétique sur les cellules MAIT, à l'aide d'une cohorte de jeunes enfants diabétiques et contrôles pour lesquels nous avons obtenu cellules sanguines, plasma et selles. Nos résultats confirment une activation augmentée et anormale des lymphocytes MAIT, particulièrement chez les jeunes patients de moins de 7 ans et ce, en lien avec la sévérité de la maladie. Parallèlement, le microbiote DT1 induit une maturation plus faible des lymphocytes MAIT in vitro. Pour confirmer ces observations, nous avons transféré des extraits fécaux de jeunes enfants contrôles ou diabétiques à des souris NOD au sevrage. Le microbiote d'enfants diabétiques induit in vivo une plus faible activation immunitaire au niveau de l'intestin et inversement une activation immunitaire très élevée dans le foie. La destruction des îlots pancréatiques est augmentée, et nos résultats suggèrent une hausse de l'incidence du diabète chez ces animaux. L'ensemble de nos travaux suggère ainsi qu'une altération du microbiote intestinal, particulièrement chez les jeunes patients diabétiques, entraîne une inflammation, une perte de protection immunitaire et d'intégrité intestinale. La translocation de composés bactériens vers le foie active les cellules immunitaires locales, et pourrait expliquer l'altération des lymphocytes MAIT dans le sang.