Infertilité masculine, Asthénozoospermie, Mobilité spermatique, Capacitation, IQCH, Calmoduline, SLC9C1, MAP7D3

L'infertilité masculine dérive dans la majorité des cas d'une absence ou d'une réduction de la mobilité spermatique, une condition pathologique appelée asthénozoospermie. En effet, des défauts structuraux et/ou fonctionnels peuvent empêcher la progression correcte des spermatozoïdes dans les voies génitales femelles. A ce jour, alors que plusieurs mutations génétiques responsables d'asthénozoospermie humaine suite à des défauts morphologiques du flagelle ont été identifiés, l'étiologie génétique de l'asthénozoospermie purement fonctionnelle est encore très peu définie. Dans ce contexte, mon projet de thèse a apporté une contribution significative par l'étude de trois gènes candidats d'asthénozoospermie chez l'homme et dans le modèle souris. En particulier, j'ai caractérisé deux patients infertiles présentant des mutations homozygotes dans les gènes codant pour l'échangeur ionique Na+/H+ SLC9C1 et la protéine MAP7D3 associée aux microtubules, dont le rôle essentiel pour la capacité fécondante des spermatozoïdes avait déjà été décrite chez la souris. J'ai démontré la pathogénicité des mutations identifiées et confirmé leur implication dans le phénotype d'asthénozoospermie chez l'homme. De manière plus intéressante, j'ai centré mes travaux de thèse sur la caractérisation du gène IQCH, un nouveau gène candidat pour lequel très peu d'information était disponible dans la littérature. Le gène IQCH code pour une protéine associée à la Calmoduline et présentant des domaines protéiques à l'interface de la signalisation calcique et du métabolisme énergétique. J'ai premièrement démontré la pathogénicité de la mutation identifiée chez un patient infertile. J'ai également caractérisé les différentes isoformes de la protéine et, grâce à des techniques de microscopie à haute résolution, j'ai démontré sa localisation unique en forme d'hélice autour de l'axonème du flagelle spermatique. J'ai ensuite analysé une lignée de souris mutantes Iqch présentant une délétion de la région consensus d'interaction avec la Calmoduline et observé un phénotype sévère d'oligoasthénoteratozoospermie, confirmant le rôle essentiel de la protéine IQCH pour la fertilité mâle. Au total, mon projet de thèse a permis l'identification de nouvelles causes génétiques de l'infertilité masculine par asthénozoospermie. Ces données sont d'utilité pour le diagnostic moléculaire de cette pathologie ainsi que pour la prise en charge des patients. De manière importante, mes travaux contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires qui régulent la mobilité spermatique.