Conception, synthèse et évaluation d'inhibiteurs de DNPH1, une 2'-désoxyribonucléotide N-hydrolase surexprimée dans certains cancers
Design, synthesis and evaluation of DNHP1 inhibitors, a 2'-deoxyribonucleotide N-hydrolase overexpressed in cancers
par Claire AMIABLE sous la direction de Sylvie POCHET
Thèse de doctorat en Chimie organique
ED 436 Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Thursday 12 December 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Composés organiques -- Synthèse
  • Gène DNPH1
  • Inhibiteurs
  • Ribonucléoside
  • Synthèse
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Mots clés
Synthèse organique, Cancer, Nucléoside 5'-monophosphate, Inhibiteur, DNPH1, Relation structure-activité, Cytotoxicité
Resumé
Environ un tiers des cancers est dû à la dérégulation du facteur de transcription c-Myc. Les mécanismes par lesquels ce facteur de transcription est impliqué dans le processus de cancérogenèse commencent à être mieux compris grâce notamment à l'identification de ses gènes cibles. Parmi eux a été identifié, à la fin des années 2000, le gène dnph1 codant pour une protéine surexprimée dans de nombreux cancers. Cependant, à ce jour, le rôle et la fonction biologiques de cette nouvelle cible thérapeutique restent méconnus. Cette protéine a été caractérisée au laboratoire comme étant une 2'-désoxyribonucléoside 5'-monophosphate N-hydrolase, activité jamais décrite jusqu'alors. Si les 2'-désoxyribonucléosides 5'-monophosphates sont substrats de cette enzyme, il a été montré que les ribonucléotides puriques canoniques sont des inhibiteurs compétitifs. Au cours de ces travaux de thèse, nous avons entrepris différentes études de relation structure-activité autour d'analogues ribonucléosidiques 5'-monophosphates dans le but d'identifier des inhibiteurs plus affins. Une première famille d'analogues modifiés en position 6 de la purine par différents groupements de taille et fonction variables a été synthétisée et les premiers inhibiteurs micromolaires de DNPH1 ont ainsi pu être identifiés. La co-cristallisation de certains composés avec l'enzyme a guidé la conception d'inhibiteurs de deuxième génération, modifiés en positions 6 et 2. Un léger effet additif sur les constantes d'inhibition a alors été observé et des inhibiteurs sub-micromolaires ont été identifiés. Des tests in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses surexprimant DNPH1 ont montré une activité cytotoxique micromolaire de certains des composés synthétisés. D'autres modifications portant sur la partie ribose-phosphate et le squelette purique ont été abordées dans le but de renforcer l'affinité et la stabilité biologique des inhibiteurs. L'ensemble de ces travaux a permis d'une part de mieux caractériser cette nouvelle cible et d'autre part d'identifier les premiers inhibiteurs micromolaires cytotoxiques. Ces résultats ouvrent des perspectives pour la conception de molécules plus efficaces.