Cytokinèse, Abscission, ESCRT, Méthylation, KMTs, SMYD

L'abscission est la dernière étape de la division cellulaire et permet la séparation physique des deux cellules filles. Ce processus est médié par la machinerie moléculaire ESCRT qui rapproche localement la membrane du pont intercellulaire, jusqu'à sa coupure. L'abscission est finement régulée pour assurer la fidèle transmission du matériel génétique dans les deux cellules filles. La régulation de l'abscission repose en partie sur les modifications post-traductionnelles des protéines ESCRT, notamment leur phosphorylation, mais le rôle de leur méthylation n'a jamais été reporté. Nous avons découvert que des protéines ESCRT impliquées dans l'abscission sont méthylées par la lysine méthyltransférase SMYD2. Nous avons identifié et caractérisé les résidus méthylés par SMYD2. D'un point de vue fonctionnel, nous montrons que cette modification promeut l'abscission en contrôlant la localisation des protéines ESCRT au pont intercellulaire. Par ailleurs, des échecs de l'abscission peuvent induire de la polyploïdie et de l'aneuploïdie. L'instabilité du génome ainsi générée contribue à l'initiation et la progression du cancer. Afin de limiter ces évènements, les cellules disposent d'un point de contrôle, le point de contrôle de l'abscission. Lorsque les cellules rencontrent des stress mitotiques, tels que la présence de ponts d'ADN ou des défauts d'assemblage des pores nucléaires, le point de contrôle de l'abscission est activé et ralenti la coupure du pont intercellulaire pour permettre les réparations nécessaires. SMYD2 est surexprimée dans de nombreux cancers et contribue à la progression tumorale dans plusieurs modèles murins. Nous avons donc évalué l'effet de sa surexpression sur l'abscission. Nous observons que la surexpression de SMYD2 altère le point de contrôle de l'abscission. En effet, lorsque SMYD2 est surexprimée, l'abscission n'est plus ralentie en réponse à des ponts d'ADN ou défauts d'assemblages des pores nucléaires. D'autre part la surexpression de SMYD2 génère des échecs de l'abscission, entraînant la formation de cellules multinucléées. Ces deux conséquences peuvent être à l'origine d'une instabilité génomique contribuant à la progression tumorale. Ce travail de thèse caractérise pour la première fois la méthylation des protéines ESCRT et présente la méthylation comme une modification post-traductionnelle clé dans la régulation de l'abscission. En outre, les défauts d'abscission observés en surexpression de SMYD2 constituent un mécanisme par lequel l'enzyme pourrait contribuer à la carcinogenèse.