| Resumé |
L'évolution fatale des infections invasives à méningocoque (IIM) est souvent associée à une réaction inflammatoire systémique exacerbée déclenchée par des souches de Neisseria meningitidis (Nm) hyper-virulente. L'ajout de glucocorticoïdes, puissants anti-inflammatoires, à l'antibiothérapie adaptée pourrait dans ce cas améliorer le pronostic des patients bien que cela reste difficile à évaluer dans les études cliniques. L'objectif de notre travail était d'évaluer l'impact de ce traitement sur l'infection expérimentale par une souche hyper-invasive de Nm de complexe clonal ST-11 dans le modèle de souris transgénique exprimant la transferrine humaine. Dans notre modèle expérimental, l'infection par voie intrapéritonéale des souris transgéniques avec la souche hyper-invasive Nm C LNP24198 de complexe clonal ST-11 était effectivement associée à une réponse inflammatoire intense et provoquait une atteinte multi-organes avec dissémination des bactéries au niveau méningé, cardiaque, hépatique, splénique et rénal.Les traitements par amoxicilline ou amoxicilline et dexaméthasone à partir de trois heures d'infection puis toutes les six heures pendant 48 heures, ont permis une amélioration clinique et biologique nette en comparaison aux souris traitées par sérum physiologique. Une amélioration clinique nette était notée chez les souris traitées par l'association amoxicilline et dexaméthasone au niveau de la survie et de l'état général par rapport au souris traitées par amoxicilline seule. De plus, on notait une diminution significative de la réaction inflammatoire évaluée par le taux de CRP et de Lipocaline 2 ainsi qu'une augmentation précoce et significative du taux sanguin d'IL-10 après six heures d'infection. Il y avait également une tendance à une diminution de la charge bactérienne évaluée par hémoculture et bioluminescence in-vivo.En réalisant une analyse transcriptomique approfondie, l'adjonction de dexaméthasone à l'amoxicilline a entrainé des différences significatives dans l'expression de gènes et ce, particulièrement concernant les voies de signalisation des monocytes-macrophages. La déplétion des monocytes-macrophages par anticorps monoclonal anti-CSF1R chez des souris infectées par la souche de Nm C LNP24198 a par la suite montré que les souris déplétées (que ce soit au préalable de l'infection ou pendant l'infection) présentaient des infections plus sévères avec sécrétion exacerbée de cytokines pro et anti-inflammatoires. En accord avec ces résultats, les enfants hospitalisés pour IIM sévères de type Purpura fulminans avaient des taux significativement plus bas de monocytes à l'admission.En conclusion, nos travaux suggèrent que les corticoïdes pourraient avoir un effet bénéfique dans les IIM et ce, en modulant la réponse inflammatoire avec notamment une régulation des monocytes-macrophages en favorisant un phénotype de type anti-inflammatoire (M2) plutôt qu'un phénotype pro-inflammatoire (M1). |