| Resumé |
Le cancer du poumon représente la 1ère cause de mortalité par cancer dans le monde. Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) représentent 80% des cancers du poumon. Environ la moitié des cancers sont diagnostiqués au stade métastatique, l'autre moitié localisé. Dans les stades précoces, le traitement curatif repose sur la chirurgie, associée à une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante pour les formes à plus haut risque de récidive. Néanmoins le gain en survie d'une chimiothérapie adjuvante est inférieur à 7% à 5 ans. Par ailleurs, le développement des thérapies ciblées et de l'immunothérapie en situation adjuvante renforce le besoin d'une stratification pronostique des patients, afin de réserver ces traitements aux patients qui en bénéficieront réellement. La transition épithélio-mesenchymateuse (TEM) est un mécanisme de transdifférenciation réversible, permettant à des cellules épithéliales différenciées polarisées et jointives, de perdre leurs jonctions adhérentes et gagner en motilité. Elle est activée dans certains cancers et participe au potentiel invasif et métastatique de la tumeur. La valeur pronostique des marqueurs de TEM pris individuellement est discutée. La caractérisation du phénotype ou sa description histologique dans les tissus est difficile car hétérogène et dynamique. Des scores de TEM basés sur des signatures transcriptomiques ont été développés mais sans lien pronostique fort dans les CBNPC. Mon projet de thèse s'articule autour du rôle de la TEM dans l'histoire des CBNPC via son impact pronostique et prédictif de la réponse aux thérapies ciblées. Un régulateur central de ce changement phénotypique est représenté par une famille de micro-ARNs, les miR-200s localisés en 2 clusters sur les chromosomes 1 et 12. Dans une cohorte de 176 CBNPC opérés j'ai montré que seuls l'expression et le niveau de méthylation des séquences promotrices des miR-200s/Chr1 étaient associés à la survie sans récidive et à la survie globale des patients. Dans le sous-groupe des 107 adénocarcinomes de la cohorte, j'ai identifié une signature transcriptomique liée au niveau d'expression des miR-200s/Chr1. Elle est associée au statut mutationnel, à un enrichissement des voies de signalisation de la TEM, et un microenvironnement immunitaire spécifique. La quantification de la proportion de la signature miR-200s/Chr1 par un algorithme de déconvolution montre que l'imprégnation signature-miR200s est un facteur pronostique fort. J'ai validé ces résultats sur les données du TCGA, et sur 8 autres cohortes de CBNPC. Nous montrons donc que si la valeur pronostique de la TEM est portée par l'expression des miR-200s/Chr1 et le phénotype associé à leur signature moléculaire. La deuxième partie de ce travail concerne l'analyse de l'implication de la TEM dans la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR en situation métastatique. Nous avons caractérisé une série de lignées de CBNPC EGFR mutées pour leur niveau d'expression, de méthylation des miR-200 et leur phénotype TEM. Afin d'analyser les liens miR/TEM/résistance, nous avons traité ces cellules par une éponge miR-200 et/ou osimertinib. L'extinction des miR-200s et le traitement induisent une TEM, avec une inversion des marqueurs épithéliaux et mésenchymateux. Si le lien avec la sensibilité à l'osimertinib reste à valider, la piste miR/TEM/résistance est une perspective intéressante. Mon travail analyse la TEM au travers du prisme des miR-200s. La quantification des miR-200s et de la signature transcriptomique associée est une piste solide pour évaluer le pronostic des formes localisées et reste significatif en stratifiant sur le stade. Enfin au stade métastatique, les miR-200s apparaissent comme un possible modulateur de la réponse aux thérapies ciblées. Leur valeur prédictive de réponse aux thérapies ciblées et potentiellement aux immunothérapies en situation en adjuvante et/ou métastatique reste une piste intéressante afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. |