| Resumé |
L'apport récent d'outils d'évaluation de l'observance aux traitements, enjeu de santé publique majeur, a permis de mieux en saisir l'ampleur notamment dans l'hypertension artérielle (HTA). Ces outils sont souvent de nature subjective ou indirecte. Une méthode analytique de screening urinaire des médicaments cardiovasculaires (SUCV) par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse a été développée dans notre laboratoire puis testée dans des essais thérapeutiques et validée pour évaluer l'observance dans l'HTA. L'objectif de cette thèse est de répondre aux problématiques posées par la poursuite du développement du SUCV, autour de trois questions spécifiques. (i) La constitution d'un panel représentatif des prescriptions est un défi au regard de l'arsenal pharmacologique disponible et des molécules aux caractéristiques défavorables (faible élimination urinaire, détectabilité). Nous proposons des solutions pratiques pour diminuer la complexité du SUCV. (ii) La positivité de détection ne se base actuellement que sur les limites de quantification. Nous postulons qu'il est possible d'exploiter les concentrations urinaires pour établir des « seuils de positivité » de l'observance, basés sur des estimations pharmacocinétiques. (iii) Nous proposons d'évaluer l'application en routine du SUCV dans l'HTA et de l'étendre à d'autres pathologies cardiovasculaires. Trois molécules (diltiazem, eplérénone, nébivolol) et un métabolite (OH-nébivolol, avec étape pré-analytique de digestion enzymatique) ont été ajoutées au panel. L'ajout de l'acétyl-Ser-Asp-Lys-Pro a été validé après avoir montré qu'il était un biomarqueur de l'observance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion. L'analyse des concentrations urinaires a permis d'établir des seuils « observationnels » de l'observance. L'utilisation du SUCV en routine dans l'HTA a été évalué via une 1ère phase de libre prescription et une 2ème de systématisation. L'observance était de 48.7% en phase 1 et 84.8% en phase 2. Les résultats de phase 1 sont conformes à la littérature sur l'HTA résistante (HTA-R). En phase 2, la proportion d'inobservants a diminué, les patients présentant des pressions artérielles et un nombre de prescriptions inférieurs. Dans les deux phases, l'observance était associée au contrôle tensionnel. Une inobservance plus importante à certains diurétiques a été notée, s'expliquant par des effets indésirables ou par une sensibilité analytique moindre. Enfin, le SUCV a été appliqué à plusieurs protocoles de recherche. Deux essais évaluant la dénervation rénale dans l'HTA-R. L'essai DENER-HTN où l'on a retrouvé une faible observance à 12 mois (57.1% et 58.3%, bras «dénervation» et contrôle respectivement), dans la lignée des résultats précédemment publiés à 6 mois. À 48 mois, l'augmentation de la proportion d'observants a mis en exergue la faculté de ces patients à adhérer à la prise en charge (et inversement). L'essai RADIANCE-TRIO où l'efficacité de la dénervation a été démontrée à 2 mois par une baisse de PAS de -8.0 contre -3.0 mmHg dans le groupe contrôle. L'observance était de 79% à l'inclusion et de 82% à 2 mois illustrant l'adhésion au traitement médicamenteux (combinaison fixe triple). Le protocole PACIFIC mené sur l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEP), en cours de recrutement, où les résultats préliminaires montrent une observance importante de 91%. Enfin, l'essai ARCADE mené sur le syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire, où les résultats préliminaires ont montré une observance au céliprolol importante (de 85.7% à 95.2% de l'inclusion à 2 ans). En conclusion, ce travail de thèse a permis de d'étoffer l'outil de SUCV, d'en approfondir la compréhension, notamment en améliorant sa sensibilité et spécificité diagnostique, de simplifier tout en étendant son panel, et enfin de l'étendre à d'autres pathologies. De nombreuses perspectives sont envisagées, notamment l'extension à d'autres pathologies et l'apport des nouvelles matrices sèches. |