Psychose, Ultra-haut-risque, Neuroimagerie, Épigénétique, Machine-learning, Biomarqueurs

La psychose est une maladie fréquente et invalidante qui survient à l'adolescence et chez les jeunes adultes, mais dont l'impact socio-fonctionnel peut être prévenu par une intervention précoce. Bien qu'il soit possible de dépister cliniquement les sujets à risque, il n'est cependant pas possible d'identifier ceux qui transiteront vers la psychose, 25% à trois ans. Le développement de biomarqueurs pronostiques est donc crucial pour améliorer la prévention et les soins précoces. L'émergence de la psychose résulte d'interactions progressives entre vulnérabilité génétique et facteurs de stress environnementaux, médiées par des mécanismes épigénétiques tels que la méthylation de l'ADN (ADNm) et les microARNs, pouvant perturber la trajectoire neurodéveloppementale. L'objectif de ce travail était de tirer parti des données génétiques, épigénétiques et neuroanatomiques pour identifier des marqueurs prédictifs de la psychose dans une cohorte prospective de sujets à risque. Nous avons d'abord testé, par randomisation mendélienne, la mesure dans laquelle le pronostic pouvait être expliqué par le stress environnemental ou la vulnérabilité génétique, et nous avons constaté que l'effet du cortisol, un indicateur de stress, était principalement déterminé par la variabilité génétique de l'expression de son récepteur. En épigénétique, nous avons ensuite combiné trois stratégies - analyse d'expression différentielle, apprentissage supervisé, et analyse de réseau - pour trouver les microARNs dont les trajectoires longitudinales prédisaient le mieux la psychose. Les cibles de ces microARNs étaient enrichies en gènes impliqués dans le développement du cerveau, la signalisation synaptique et le stress oxydatif. Pour explorer davantage l'hypothèse d'un neurodéveloppement anormal sous-jacent à la psychose précoce, nous avons utilisé l'ADNm comme marqueur global de maturation épigénétique. En appliquant un prédicteur d'âge basé sur la méthylation, nous avons calculé les écarts d'âge épigénétique et l'accélération longitudinale de l'âge, et montré que si les futurs transiteurs présentaient un retard de maturation épigénétique au départ, ils manifestaient également un vieillissement épigénétique accéléré pendant l'émergence de la psychose. En parallèle, nous avons construit un prédicteur d'âge cérébral basé sur la neuroanatomie, que nous avons ensuite utilisé pour évaluer l'âge cérébral des sujets à risque au moment de l'inclusion. Contrairement à ce qui était observé au niveau épigénétique, la maturation cérébrale était déjà accélérée chez les futurs transiteurs un an avant le premier épisode de psychose. Nous avons conclu notre travail par une investigation plus détaillée de la maturation cérébrale régionale et de son potentiel prédictif en tant que biomarqueur. En ajoutant des contraintes spatiales aux régularisations elastic-net, nous avons construit un prédicteur de la psychose à un an, à la fois performant (aire sous la courbe à 80%) et interprétable. Des augmentations dans le cortex préfrontal ventromédian et le gyrus cingulaire postérieur gauche, ainsi que des diminutions dans le gyrus précentral gauche, le cortex orbitofrontal droit et le putamen droit, étaient les régions les plus prédictives de la psychose. À l'aide de prédicteurs d'âge cérébral indépendants construits sur de grands échantillons de contrôles sains, chacun construit et validé en utilisant une seule région d'intérêt à la fois, nous avons calculé les écarts d'âge cérébral régionaux pour chacune de ces régions. Cela nous a permis d'évaluer la maturation cérébrale localisée et de détecter des modes de maturation asynchrones entre régions cérébrales. Ce travail fournit les premiers modèles interprétables de prédicteurs de psychose basés sur l'épigénétique et la neuroanatomie chez des sujets à très haut risque et soutient l'hypothèse d'une physiopathologie neurodéveloppementale sous-jacente, marquée par des patrons complexes de maturation asynchrone.