2-deoxyglucose

La plupart des cellules cancéreuses ont un métabolisme basé sur une forte activité glycolytique. Ainsi, inhiber la glycolyse dans les cellules cancéreuses est une piste étudiée pour limiter la prolifération cancéreuse. Le 2-deoxyglucose (2DG) est un analogue du glucose qui est importé dans les cellules tel du glucose. Il est ensuite phosphorylé en 2-deoxyglucose-6-phosphate (2DG6P) et inhibe la glycolyse. Cela induit une diminution de la concentration d'ATP intracellulaire et peut conduire à la mort cellulaire. Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, cet inhibiteur entraîne l'activation de voies de signalisation conduisant à l'expression des protéines Dog1 et Dog2, des phosphatases qui détoxifient le 2DG6P et permettent aux cellules de résister partiellement au 2DG. De plus, le 2DG induit l'endocytose de deux transporteurs de glucose, et il a été proposé que ce mécanisme contribue aussi à la résistance vis-à-vis de cet inhibiteur. Cette étude a consisté à étudier les mécanismes par lesquels le 2DG déclenche l'endocytose ainsi qu'aux autres effets cellulaires que pouvait avoir le 2DG chez Saccharomyces cerevisiae. Pour l'endocytose en réponse au 2DG, j'ai observé que lors d'un traitement des cellules avec cette drogue, la quasi-totalité des protéines membranaires étudiées est endocytée. Je me suis ensuite concentrée sur le mécanisme d'endocytose de la protéine de fonction inconnue, Ina1. En réponse au 2DG, cette protéine est endocytée via l'arrestine Rod1 ainsi que via l'E3 ubiquitine ligase, Rsp5. Rod1 est bien connue pour son rôle dans la régulation de l'endocytose en réponse au glucose, et j'ai montré qu'elle est aussi cruciale pour l'endocytose en réponse au 2DG. En m'intéressant ensuite à la régulation de cette arrestine, j'ai confirmé qu'elle était activée en réponse au 2DG par la phosphatase PP1/Reg1 et inhibée par la kinase AMPK/Snf1, et que la fonction de ce couple antagoniste est régulée par le 2DG. J'ai également observé de nouveaux effets du 2DG sur le métabolisme lipidique ou la morphologie de la vacuole. En exploitant un crible publié, j'ai aussi cherché à identifier de nouveaux mécanismes de résistance au 2DG. Par exemple, la délétion de gènes du complexe SAGA, qui régule l'acétylation des histones, rend les cellules sensibles au 2DG. Ainsi, ce travail précise notre compréhension des mécanismes de résistance et de toxicité du 2-deoxyglucose chez Saccharomyces cerevisiae et pourrait ainsi contribuer à mieux connaître les effets du 2-deoxyglucose dans les cellules cancéreuses.