Antibiotiques, Résistance aux ß-Lactamines, SS-Lactamases, Inhibiteurs de ß-Lactamase, Avibactam, Diazabicyclooctane, Chimie organique, Triazole, Ligation de Staudinger traceless, Thiourée

Bien que les antibiotiques ß-lactame demeurent le traitement de première intention de nombreuses infections bactériennes, leur efficacité est menacée par plusieurs mécanismes de résistance dont le plus important résulte de la production de ß-lactamases chez les bactéries à Gram négatif. Pour parer à ce phénomène de résistance et préserver l'arsenal thérapeutique existant, une stratégie consiste alors à co-administrer des inhibiteurs de ces enzymes aux ß-lactamines afin de restaurer leur activité antibactérienne. L'avibactam a été le premier représentant d'une seconde génération d'inhibiteurs de ß-lactamase à être approuvé en 2015, pour une utilisation clinique en association avec la céftazidime. Il diffère des inhibiteurs de première génération par sa structure originale de type diazabicyclooctane (DBO), dans laquelle une urée bicyclique remplace alors le noyau ß-lactame. L'avibactam étant un puissant inhibiteur de ß-lactamase, la fonctionnalisation du cycle DBO est largement explorée depuis quelques années dans l'optique d'améliorer notamment le spectre d'inhibition de ces composés. Le développement de nouvelles méthodes pour accéder à des DBOs fonctionnalisés est donc particulièrement intéressant pour permettre la modification et l'optimisation de ces structures. Dans le cadre de ces travaux de thèse, trois stratégies ont été mises au point pour accéder à de nouvelles molécules basées sur le noyau diazabicyclooctane. La première a consisté à introduire de la diversité moléculaire en position C2 du cycle DBO par des réactions de cycloadditions azoture-alcyne métallo-catalysées à partir d'un précurseur DBO-azoture. Le développement de deux variantes catalysées au cuivre (I) et au ruthénium (II) a alors conduit à l'obtention d'une large série de composés permettant d'étudier, sur un panel de cinq ß-lactamases, l'impact de l'introduction de divers substituants sur le cycle DBO par la formation d'un lien 1,2,3-triazole. La seconde stratégie a ensuite été de développer une méthodologie originale basée sur la ligation de Staudinger traceless pour fonctionnaliser efficacement cette position à partir du même précurseur DBO-azoture. Cette alternative au couplage classique à partir d'un DBO-amine et d'un acide carboxylique activé, non rapportée dans la littérature, a alors permis d'introduire un nouveau lien amide fonctionnalisé sur le cycle DBO. La dernière modification explorée a finalement consisté à modifier le motif urée du cycle DBO par une fonction thiourée, dans l'optique d'étudier l'impact de celle-ci vis-à-vis de l'inhibition de ß-lactamases.