Métabolisme des ARNm mitochondriaux, LRPPRC, Syndrome de Leigh, ELAC2, Cardiomyopathie hypertrophique

Le métabolisme des ARN mitochondriaux est régulé par différents facteurs codés par le noyau, dont LRPPRC et ELAC2. LRPPRC est un facteur de stabilité et de polyadénylation de l'ARNm mitochondrial dont les mutations entraînent une pathologie multisystémique comprenant invariablement une maladie de Leigh ou de type Leigh accompagnée d'une hépatopathie ou d'une cardiomyopathie. ELAC2 code pour une ribonucléase essentielle à la maturation des ARNt mitochondriaux et ses mutations ont été associées à une cardiomyopathie hypertrophique, un retard de développement et une acidose lactique. L'objectif global de ma thèse était de mieux comprendre les conséquences cliniques, biochimiques et moléculaires des défauts du métabolisme de l'ARN mitochondrial associés aux mutations de LRPPRC et ELAC2. Le premier objectif de ma thèse était de comprendre comment la perte de LRPPRC affecte le développement et la fonction du mésencéphale et du cervelet, deux structures affectées dans le syndrome de Leigh. À cette fin, j'ai généré un modèle de souris knock-out conditionnel dans lequel l'expression de LRPPRC a été supprimée dans le mésencéphale et le cervelet. Les souris knock-out sont mortes peu après la naissance et leur analyse (immuno)histochimique a révélé de graves défauts de développement et de structure dans le mésencéphale et le cervelet. L'analyse de différentes populations cellulaires dans ces structures cérébrales a révélé que Lrpprc joue un rôle important pour la survie des neurones dopaminergiques et des cellules de Purkinje. Le deuxième objectif de ma thèse était de caractériser les mutations ELAC2 nouvellement identifiées en utilisant des fibroblastes de patients. Des analyses par immunoblot ont révélé que les mutations entraînaient une diminution de l'abondance de la protéine ELAC2, mais n'affectaient pas de façon significative l'abondance des protéines OXPHOS. Cependant, une accumulation du précurseur de l'ARNt-Val mitochondrial non-clivé a été détectée. Cette étude élargit le spectre génétique et phénotypique associé aux mutations d'ELAC2.