Synthèse pallado-catalysée de 5-azaindoles et évaluation de leur activité inhibitrice sur les protéines kinases CK2 et Pim-1
Palladium-catalyzed synthesis of 5-azaindoles and evaluation of their inhibitory activity on CK2 and Pim-1 kinases
par Livecchi Marion sous la direction de Schmidt Frédéric
Thèse de doctorat en Chimie organique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Thursday 31 October 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Dérivés
  • Indole
  • Inhibiteurs
  • Protéine kinase CK2
  • Protéines du proto-oncogène c-pim-1
  • Protéines kinases
  • Synthèse
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Mots clés
5-azaindoles, Inhibiteurs de protéines kinases, CK2, Pim-1, Synthèse pallado-catalysée, Hétéroannélation, Aminopalladation
Resumé
L'inhibition de protéines kinases constitue une voie pleine de promesses pour la découverte de nouvelles thérapies ciblées contre le cancer. En 2003, le criblage de la chimiothèque de l'Institut Curie/CNRS a permis de mettre en évidence une famille de composés actifs sur deux de ces enzymes : CK2 et Pim-1. L'objectif de cette thèse était de synthétiser des analogues des « hits » de la chimiothèque possédant le squelette 5-azaindole afin d'en améliorer les propriétés biologiques. La préparation de tels composés étant peu décrite dans la littérature, trois voies de synthèse flexibles et efficaces ont été développées. L'élaboration de 5-azaindoles diarylés symétriques a tout d'abord été mise au point par hétéroannélation pallado-catalysée à partir de dérivés de la 4-aminopyridine. Les composés monosubstitués en position 2 ont ensuite été obtenus par réaction domino sila-Sonogashira/cyclisation 5-endo. Enfin, un procédé one-pot couplage de Sonogashira/aminopalladation/élimination réductrice a permis d'accéder aux molécules diarylées non symétriques avec une régiosélectivité contrôlée. L'application de ces méthodologies a conduit à la préparation de 70 composés fonctionnalisés dont la cytotoxicité et l'activité inhibitrice sur CK2 ont été évaluées. Une étude structure-activité a été réalisée et les fragments d'intérêt que doit posséder une molécule de type 5-azaindole pour inhiber efficacement la kinase ont ainsi été identifiés.