Plasmodium berghei, Phase hépatique, Phase sanguine, Gamétocytes, Prophylaxie, Tazopsine, Pharmacomodulation, Molécule hit, Chimie clique combinatoire, Molécule lead

Malgré de nombreuses avancées dans la recherche de nouveaux médicaments antipaludiques, le paludisme reste un problème majeur de santé publique mondial. L'apparition de souches résistantes à l'artémisinine en Asie du Sud-Est et récemment en Afrique de l'Est souligne une réelle urgence de trouver des thérapies alternatives au-delà de l'identification de nouveaux médicaments curatifs contre la phase sanguine symptomatique de la maladie. Dans cette vision, un nouvel alcaloïde extrait d'une plante endémique malgache, la tazopsine, a été introduit en 2006 en tant que nouveau composé actif à l'échelle du micromolaire contre les stades pré-érythrocytaire et érythrocytaire de P. falciparum mais sans sélectivité de phase. En raison des limitations liées à l'accès à la ressource végétale ainsi que de potentielles difficultés d'approches par synthèse totale de la tazopsine, nous avons identifié le médicament antitussif dextrométhorphane (DXM) comme un analogue simplifié de la tazopsine, ouvrant ainsi la voie à un accès facilité à une première génération des dérivés pharmacomodulés du DXM. Suite à une présélection par criblage in vitro sur P. berghei, les cinq dérivés les plus actifs ont été testées in vitro sur P. falciparum, conduisant à l'identification d'une molécule hit, le N-2'-pyrrolylméthyl-nor-DXM, présentant une activité sur la phase hépatique en dessous du micromolaire et égale à celle du médicament antipaludique de référence, la primaquine. Ce hit était 10 fois plus actif que la tazopsine sur la phase hépatique et fortement active sur le stade sanguin asexué de P. falciparum. A cela s'ajoute un effet significatif sur la viabilité des gamétocytes des stades II et V de P. falciparum tandis que le DXM en étaient dépourvus. L'étude in vitro de l'action du hit à différentes étapes du développement de la phase hépatique de P. falciparum a permis de mettre à jour sa potentielle action multi-étapes/cibles depuis le sporozoïte jusqu'aux schizontes hépatiques en passant par la cellule hôte ainsi que les trophozoïtes. Les résultats prometteurs obtenus sur le hit ont ouvert la voie à sa diversification structurale pour l'obtention d'une deuxième génération de molécules par chimie clique combinatoire. L'étude de ces molécules de seconde génération in vitro sur Plasmodium conduira peut-être à l'identification d'une molécule « lead », candidate pour une étude approfondie in vivo.