Vaccin anti-cancer, Vaccin peptidique, Adjuvant, Immunothérapie, Mélanine, L-DOPA, Nanoparticules, Néoantigène, Carrier, Échappement tumoral

Les vaccins thérapeutiques représentent une stratégie thérapeutique prometteuse contre le cancer. Les vaccins peptidiques sont en particulier intéressants en raison de leur facilité de production. De plus, les récents progrès en matière de séquençage et analyse bio-informatique fournissent un nombre toujours croissant d'épitopes spécifiquement associés aux tumeurs (néoantigènes). Divers modèles précliniques ont montré des résultats encourageants, mais l'efficacité des vaccins peptidiques lors des essais cliniques sont restés jusqu'à présent décevants. En effet, les vaccins dirigés contre les cancers doivent surmonter des obstacles essentiels pour obtenir un bénéfice clinique, parmi lesquels les plus importants sont : (i) la faible immunogenicité des antigènes tumoraux, (ii) la petite quantité d'antigènes qui arrive aux tissus lymphoïdes secondaires, (iii) la nature immunosuppressive du microenvironnement tumoral, (iv) le phénomène dit d'immunoediting, dans lequel la tumeur perd l'expression de l'antigène. Dans ce contexte, l'optimisation de la formulation vaccinale augmente les chances d'efficacité anti-tumorale. Notre laboratoire a développé une nouvelle stratégie vaccinale à base de mélanine synthétique (à partir de L-DOPA) et CpG oligodeoxynucleotide comme adjuvant. Le but général de ce projet de thèse est d'apporter des données supplémentaires concernant l'efficacité et les mécanismes de cette approche, avec deux objectifs spécifiques : (i) comparer l'efficacité de la formulation vaccinale à base de mélanine et CpG avec celle de la formulation classique à base d'IFA (incomplete Freund's adjuvant) et CpG ; (ii) éclaircir les mécanismes d'action de ce vaccin. Le premier article rapporte les études d'efficacité du vaccin à base de mélanine dans deux modèles tumoraux : E.G7-OVA (lignée cellulaire E.G7 transfectée avec ovalbumine) et MC38 qui exprime spontanément le neoantigène mAdpgk. Le vaccin à base de mélanine s'est révélé efficace pour stimuler une forte réponse cytotoxique contre ces deux antigènes, de façon significativement plus élevée qu'avec le vaccin à base d'IFA et CpG. Dans le modèle thérapeutique de E.G7-OVA, le vaccin à base de mélanine a montré un effet anti-tumoral significatif, contrairement au vaccin à base d'IFA et CpG. En revanche, nous n'avons pas observé d'effet anti-tumoral dans le modèle MC38, malgré une forte réponse CD8+ spécifique périphérique. Cet échec était lié à une faible présentation de l'antigène par les cellules cancéreuse, une cause très commune de résistance observée dans les essais cliniques par immunothérapie. Le second papier inclut les études explorant les mécanismes d'action de la mélanine synthétique. Globalement, la mélanine semble agir comme transporteur pour les peptides, leur permettant d'arriver efficacement au ganglion drainant la zone d'injection et d'y rester jusqu'à 3 semaines après l'immunisation. Aucun effet immunostimulant direct de la mélanine synthétique n'a été observé sur les principales cellules présentatrices d'antigène in vitro (cellules dendritiques et macrophages murins dérivés de la moelle osseuse). En conclusion, le vaccin à base de mélanine synthétique et CpG est une stratégie efficace pour déclencher une réponse CD8+ contre des peptides longs comme courts dans un contexte tumoral et son efficacité s'est révélée supérieure à la formulation IFA et CpG. Cet effet est principalement dû à une activité de carrier de la mélanine synthétique qui permet aux peptides d'atteindre efficacement les ganglions lymphatiques et y rester jusqu'à 3 semaines après l'injection. L'absence d'effet immunostimulant direct de la mélanine synthétique souligne le besoin d'inclure un adjuvant immunostimulant (comme les CpG) dans la formulation vaccinale.