Protéine prion, Cancer colorectal, Cms4, TGF-Beta, Yap, Taz, Ilk, Ido

Le cancer colorectal est une maladie hétérogène dont la diversité a conduit à l'établissement d'une classification moléculaire consensus, la classification CMS (Consensus Molecular Subtypes), qui subdivise les tumeurs en quatre sous-types, présentant chacun des caractéristiques distinctes. L'un de ces sous-types, le sous-type CMS4, est associé à un profil dit « mésenchymateux », ainsi qu'à un pronostic particulièrement sombre. La protéine prion cellulaire (PrPC) - avant tout connue pour l'implication de son isoforme pathogène, la protéine prion scrapie (PrPSc), dans les encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) - fait quant à elle depuis quelques années l'objet d'un intérêt croissant pour son rôle en contexte de cancer. Différentes études ont ainsi montré son implication au sein des cellules tumorales dans l'induction d'une transition épithélio-mésenchymateuse, dans l'acquisition de propriétés de cellules souches cancéreuses, ou encore dans le développement de résistances aux agents anticancéreux. Ces propriétés recoupent de manière frappante celles associées au sous-type CMS4 de cancer colorectal, ce qui pousse à s'interroger sur un lien possible entre PrPC et cancer colorectal CMS4. Dans les travaux présentés ici, nous nous sommes donc attachés à montrer l'existence d'une induction du phénotype CMS4 par la PrPC. Par des expériences menées in vitro dans des lignées cellulaires de cancer colorectal, nous sommes ainsi parvenus à mettre en évidence un contrôle par la PrPC du phénotype CMS4, aux niveaux moléculaire et fonctionnel, médié notamment par les voies de signalisation Hippo et du TGF-beta (Transforming Growth Factor Beta). Nous avons de plus montré l'importance de la kinase ILK (Integrin Linked Kinase) dans le relais de l'activité de la PrPC, ainsi qu'un contrôle de cet axe PrPC-ILK sur l'activité de l'enzyme immunosuppressive IDO (indoleamine 2,3-dioxygénase ). Enfin, nous avons montré la valeur pronostique du dosage plasmatique de l'activité de l'axe PrPC-IDO, ainsi que des niveaux transcriptionnels tumoraux des gènes PRNP (codant pour la PrPC) et ILK. Ces résultats ouvrent un certain nombre de perspectives cliniques, en rendant plausible l'identification d'une sous-population de patients pouvant bénéficier de thérapies ciblant les caractéristiques moléculaires identifiées ici, telles que des traitements par inhibiteurs d'IDO ou du TGF-beta. L'identification de nouvelles voies de signalisation sous contrôle de la PrPC offre de plus des pistes potentielles dans l'étude des fonctions physiologiques de cette protéine, ainsi que dans l'étude du détournement de cette fonction dans le contexte des EST.