Mots clés |
Sma, Bio101, Aso, Unité motrice, Thérapie combinatoire, Fonction motrice, Modèle souris |
Resumé |
L'amyotrophie spinale infantile ou SMA (Spinal Muscular Atrophy) est une maladie autosomique récessive rare caractérisée par une perte des motoneurones spinaux et une atrophie musculaire progressive. La SMA est causée par la mutation du gène SMN1 codant pour la protéine SMN (Survival of Motor Neuron). Le gène SMN2, copie inversée de SMN1, présente une inversion nucléotidique dans l'exon 7, favorisant son exclusion et l'expression d'une protéine SMN tronquée, ne compensant que partiellement la perte d'expression de SMN1. La première thérapie ayant été approuvée est un oligonucléotide antisens (ASO) administré par voie intrathécale, le nusinersen (Spinraza, ISIS 396443, ISIS-SMNRx, ASO 10-27), visant à augmenter l'expression de la protéine SMN en favorisant l'inclusion de l'exon 7 dans les transcrits du gène SMN2. Cette molécule, développée par la société Biogen, montre des effets bénéfiques variables selon les patients, avec des altérations fonctionnelles persistantes. Il apparaît donc essentiel de développer des approches physiologiques et/ou pharmacologiques complémentaires ciblant d'autres atteintes tissulaires associées à la SMA, telles que les défauts musculaires et vasculaires. Dans ce contexte, le candidat médicament BIO101, développé par la société Biophytis et actuellement en développement clinique pour des maladies neuro-musculaires (sarcopénie, myopathie de Duchenne) et respiratoires (COVID-19), est apparu comme un bon candidat pour sa capacité à stimuler l'anabolisme musculaire via l'activation du récepteur Mas et de sa voie de signalisation Pi3K/AKT/mTOR. Nous avons testé son efficacité par traitement per os quotidien dans un modèle murin de SMA sévère (Smn Delta7/Delta 7; huSMN2+/-) dès la naissance. Ce modèle est caractérisé par une durée de vie moyenne de 11 jours post-natal (P11) associée à une perte des motoneurones spinaux et une atrophie musculaire progressive. A P11, des analyses histopathologiques et immunohistochimiques menées sur trois muscles de la patte arrière: le tibialis, fléchisseur rapide, le plantaris, extenseur rapide et le soleus, extenseur lent, ont démontré une limitation significative de l'atrophie musculaire et une correction du retard de maturation des muscles rapides des souris SMA traitées avec BIO101. Ces effets bénéfiques sur les fibres musculaires s'accompagnent d'une accélération de la maturation des jonctions neuromusculaires, ainsi que d'une protection des motoneurones latéraux et rapides. Le traitement avec BIO101 améliore également la vascularisation des muscles étudiés et de la moelle épinière lombaire. De plus, nous avons observé une augmentation significative de la croissance, de la survie, des capacités motrices et de la résistance à la fatigue des souris SMA traitées avec BIO101. L'ensemble de ces effets bénéfiques est associé à la réactivation de la voie de signalisation AKT dans l'ensemble des tissus étudiés, sans restauration de l'expression de la protéine SMN, faisant de cette molécule un candidat idéal pour une combinaison avec une thérapie visant à augmenter l'expression de la protéine SMN. De manière très intéressante, le traitement de souris SMA sévères avec BIO101 et l'ASO 10-27 a démontré des effets synergiques sur la croissance, les capacités motrices et la résistance à la fatigue par rapport au traitement avec l'ASO 10-27 seul. Enfin, nous avons évalué l'intérêt de l'ajout d'une physiothérapie connue pour promouvoir la neuroprotection et la survie dans ce modèle murin, en combinaison avec l'ASO 10-27 seul ou avec l'ASO 10-27 et BIO101. La physiothérapie augmente significativement la durée de vie des souris SMA quel que soit le traitement associé. L'ensemble de ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques combinatoires dans la SMA et permettent d'envisager le développement clinique de BIO101, seul ou en combinaison avec des oligonucléotides antisens, afin de ralentir la perte des capacités motrices et améliorer la qualité de vie des patients. |