| Resumé |
Les cellules Natural Killer (NK) sont importantes pour la régulation de l'immunité innée et sont très étudiées pour leur rôle essentiel dans la lutte contre les infections virales et l'élimination des cellules cancéreuses. En revanche, bien que plusieurs études aient mis en évidence un rôle protecteur des cellules NK contre les bactéries, les mécanismes en jeu ne sont pas encore bien compris. Récemment, une nouvelle fonction attribuée aux cellules NK est leur capacité à acquérir des propriétés de mémoire, caractérisées par une signature épigénétique donnant lieu à une réponse secondaire plus forte. Alors que la mémoire des cellules NK a été observée lors de diverses infections virales avec une spécificité stricte et une longévité de plusieurs mois, de telles propriétés n'ont pas encore été décrites lors d'une infection bactérienne. Dans ce travail, nous avons d'abord démontré que les cellules NK développent des propriétés de mémoire après l'injection in vivo d'un composé bactérien, le LPS. Ces réponses mémoires ont été caractérisées par une production accrue d'IFNg lors d'une deuxième stimulation spécifique, ont contribué à la protection des souris contre une infection à E. coli et ont été détectées à long-terme après au moins 9 semaines. Nous avons identifié dans ces cellules NK mémoires le dépôt de H3K4me1 sur un enhancer latent au niveau du locus ifng. De manière intéressante, la perte de cette marque d'histone par inhibition chimique de l'histone méthyltransférase a abrogé la capacité accrue de ces cellules à produire de l'IFNg. Ainsi, notre étude a montré que les cellules NK présentent une plus forte réactivité lors d'une deuxième rencontre avec un composé bactérien. Par la suite, nous nous sommes alors demandé si les cellules NK peuvent également conserver une mémoire d'une infection bactérienne antérieure. Pour cela, nous avons utilisé un modèle murin d'infection intranasale par la bactérie gram-positif Streptococcus pneumoniae, qui est à la fois colonisatrice et pathogène dans les voies respiratoires, pour démontrer l'existence d'une mémoire spécifique et à long terme des cellules NK aux bactéries. Les cellules NK mémoires ont été reprogrammées au niveau transcriptionnel lors d'une infection au pneumocoque et leur transfert dans des souris naïves a conféré une protection spécifique à l'agent pathogène pendant au moins 12 semaines. De manière intéressante, ces cellules mémoires ont produit une plus grande quantité de molécules cytotoxiques lors d'une deuxième stimulation et leur effet protecteur s'est révélé être dépendant de la Perforine. Enfin, nous avons montré pour la première fois que les cellules NK peuvent intrinsèquement détecter et répondre à cette bactérie extracellulaire lors d'une stimulation in vitro. Ainsi, nos études ont révélé un nouveau rôle des cellules NK qui est caractérisé par l'acquisition d'une mémoire spécifique et à long terme aux produits bactériens et aux bactéries vivantes. Pour finir, les cellules NK mémoires ont été essentielles pour la protection de l'hôte contre une infection secondaire, ce qui ouvre donc la possibilité d'exploiter la mémoire immunitaire innée à des fins thérapeutiques. |