Sepsis, Amygdale centrale, Séquelles, Syndrome de stress post-traumatique, Anxiété, Circuits neuronaux

Le sepsis se définit comme une réponse immunitaire dérégulée de l'hôte face à une infection qui entraine une dysfonction d'organe mettant en jeu le pronostic vital. Dans 70% des cas, les patients développent une encéphalopathie qui augmente significativement la létalité et se caractérise par des lésions cérébrales essentiellement localisées dans le tronc cérébral et l'amygdale, régions contrôlant respectivement les réponses neurovégétative et comportementale à l'inflammation. Parmi les patients survivant au sepsis, près de la moitié développe dans les mois à années suivant leur hospitalisation de graves séquelles psychiatriques telles que des troubles de l'anxiété, de dépression et des syndromes de stress post-traumatique (SSPT). Bien que les récents progrès de diagnostic et de réanimation aient permis une diminution de la mortalité, l'incidence du sepsis ne cesse d'augmenter et rend d'autant plus importante la recherche de stratégies préventives pour lutter contre les séquelles qu'il engendre. Au cours de mon travail de thèse, j'ai cherché à établir un lien de causalité entre les phénomènes neuronaux ayant lieu lors de l'encéphalopathie liée au sepsis et les modifications pathologiques du comportement à long-terme. Pour répondre à cet enjeu, j'ai utilisé un modèle murin de sepsis par ligature et ponction caecale (CLP). Dans une première étude, nous avons montré que le sepsis induit une activation transitoire d'une sous-population neuronale du noyau central de l'amygdale (CeA) qui projette vers la partie ventrale du noyau du lit de la strie terminale (vBNST). En combinant des techniques de traçage viral à de l'imagerie calcique in vivo, nous avons observé que le sepsis provoque des changements persistants de la connectivité et de la réponse fonctionnelle des neurones de la CeA projetant vers le vBNST. L'inhibition transitoire et ciblée de cette sous-population uniquement pendant la phase aiguë du sepsis avec le médicament antiépileptique Levetiracetam, ou avec une approche pharmacogénétique, prévient le développement ultérieur des comportements de type anxiété ou SSPT. Dans une seconde étude, nous avons souhaité évaluer la contribution du nerf vague pendant le sepsis dans le recrutement du circuit responsable des séquelles comportementales. La réalisation préalable d'une chirurgie de vagotomie sous-diaphragmatique limite l'activation pathologique transitoire du complexe vagal et du BNST dans les heures suivant la CLP et réduit les séquelles anxiodépressives à long-terme. L'ensemble de ces résultats démontrent que l'activation pathologique transitoire de certains circuits amygdaliens induite par le sepsis - et probablement médiée par le nerf vague - entraine des altérations durables des propriétés anatomiques et fonctionnelles de ces neurones, responsables des modifications comportementales observées post-sepsis.