Lipocaline-2, Mitochondrie, CLUH, Fission mitochondriale

Il est largement connu qu'au cours de la maladie rénale chronique (MRC), une perte de la masse et de la fonction mitochondriale conduisent à la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et à la mise en place de l'apoptose des cellules tubulaires rénales. Ainsi, la dysfonction mitochondriale participe à la progression de la MRC. Cependant, les mécanismes cellulaires induisant cette dysfonction dans les cellules rénales ne sont pas complètement élucidés. D'autre part, notre équipe a récemment démontré que l'expression de la Lipocaline-2 (Lcn2), une protéine sécrétée de 25kDa, est fortement induite dans les cellules rénales. Cette synthèse de Lcn2 va augmenter la production de ROS intracellulaires et induire l'apoptose des cellules tubulaires rénales, conduisant à la mise en place de la MRC. Néanmoins, les mécanismes par lesquels Lcn2 induit ces phénomènes ne sont pas connus. Considérant le rôle des mitochondries dans la genèse des ROS et l'apoptose cellulaire, nous avons alors émis l'hypothèse que la Lipocaline-2 participerait à la mise en place de la MRC via l'induction de dysfonctions mitochondriales. L'utilisation de lignées de cellules tubulaires rénales surexprimant ou invalidées pour l'expression de Lcn2 nous a permis d'étudier l'effet de l'expression de Lcn2 sur la fonction et la dynamique mitochondriale. Tout d'abord, nous avons démontré que Lcn2 régule la dynamique, la masse ainsi que la fonction des mitochondries. Par ailleurs, l'effet de la Lipocaline-2 semble être indépendant de son effet de transport de fer ou de production de ROS. De plus, mes travaux démontrent que l'effet de Lcn2 sur les mitochondries ne se fait par via sa forme sécrétée. L'étude de l'interactome de la Lipocaline-2 a mis en évidence Clustered Mitochondria Homolog (CLUH), une protéine importante dans l'homéostasie mitochondriale, comme interagissant avec Lcn2. De façon intéressante, nous observons que l'expression de Lcn2 dans les cellules inhibe l'activité de CLUH, induisant une dysfonction mitochondriale. Enfin, la seconde partie de mes travaux permet de démontrer les mécanismes moléculaires par lesquels Lcn2 régule la fission mitochondriale. En effet, des expériences de mutations dirigées de la protéine Lcn2 démontrent que sa phosphorylation est nécessaire à l'effet de Lcn2 sur la fission mitochondriale. De plus, je mets en évidence le rôle probable de la voie mTOR dans la signalisation induite par Lcn2 menant à la fission des mitochondries.