Inflammation, Formes Réactives de l'Oxygène, NADPH-Oxydase, AMPK, Metformine, Cellules cancéreuses du colon humain, Macrophages

La metformine, appelée 1,1-dimethylbiguanide hydrochloride, est le médicament le plus utilisé pour traiter les patients diabétiques de type II. Plusieurs études cliniques ont suggéré que cette molécule possède d'autres effets bénéfiques tels que des effets anti-inflammatoires, antioxydants et anti-cancéreux. Durant ces 15 dernières années, certaines données cliniques suggèrent une association entre cancer et diabète. En effet, il a été démontré que le cancer colorectal est augmenté chez les patients diabétiques. Le cancer colorectal est l'un des types de cancers les plus courants dans le monde. Des études ont montré que des patients atteints de ce cancer, quand ils sont traités à la metformine, avaient un meilleur pronostic, car cette dernière diminue la prolifération cellulaire, affecte la viabilité cellulaire et prévient l'occurrence des métastases. Cependant, son mécanisme d'action reste peu clair. D'autre part, il est bien connu que la metformine active l'Adénosine Monophosphate activated Protein Kinase (AMPK) qui agit en tant que suppresseur de tumeurs. Il est aujourd'hui admis qu'une inflammation de bas grade pourrait participer à la formation et la progression d'une tumeur. De façon similaire à d'autres sites inflammatoires, les monocytes migrent vers une tumeur et se différencient en macrophages dépendant de l'environnement tissulaire local; ils prennent alors le nom de Macrophages Associés aux Tumeurs (TAMs). Dans une tumeur, deux populations de TAMs surgissent : les macrophages pro-inflammatoires (M1) et anti-inflammatoires (M2). La croissance et l'expansion d'une tumeur représentent un phénomène complexe impliquant des mutations génétiques et divers messagers tels que des cytokines. De nombreux rapports ont indiqué l'implication des Formes Réactives de l'Oxygène (FRO), générées par les NADPH oxydase (NOX), dans ces phénomènes. Notre but était d'identifier si la metformine avait un effet sur les cellules immunes et les cellules cancéreuses du colon humain qui sont des constituants majeurs de la tumeur colorectale. Premièrement, nous avons étudié l'effet de la metformine sur la différenciation des monocytes humains fraîchement isolés en macrophages, et son effet sur la production de FRO par ces macrophages. Deuxièmement, nous avons examiné l'effet de la metformine sur la prolifération de la cellule épithéliale HCT116, une lignée de cellules cancéreuses de colon, et sur la production des FRO par ces cellules. Nos résultats montrent que la metformine inhibe la différenciation des monocytes humains en macrophages M1, tout en maintenant la différenciation en M2. Nous démontrons également que la metformine inhibe la production des FRO par les macrophages probablement via l'activation de l'AMPK. En effet, l'utilisation de l'AICAR, un activateur bien connu de l'AMPK, diminue la production des FRO. Ceci est en accord avec nos résultats obtenus par la délétion (KO) de l'AMPK des souris qui augmente dramatiquement la production de FRO de différents types de cellules immunitaires. De plus, nous confirmons que la metformine réprime significativement la prolifération des cellules cancéreuses de colon et montre un effet cytotoxique à de hautes concentrations. La metformine, tout comme l'AICAR et le Compound 991, un autre activateur spécifique de l'AMPK, diminuent la production des FRO induite par le LPS dans ces cellules, stipulant l'implication de l'AMPK dans ce processus. Nous montrons que la metformine supprime la production des FRO induite par le LPS, et que la source principale des FRO cellulaires proviendrait des NOX et des mitochondries. Nos résultats suggèrent que la metformine possède des effets anti-inflammatoires, antioxydants et anti-cancéreux en inhibant la différenciation des monocytes en macrophages M1 tout en privilégiant leur polarisation en macrophages M2, diminuant la prolifération cellulaire et réduisant la production des FRO par les macrophages et les cellules tumorales via l'activation de l'AMPK.