Cellules mésenchymateuses, Cellules stromales, Adam12, Inflammation, Cicatrisation, Fistule digestive, Maladie de Crohn

Les cellules mésenchymateuses (CM) sont des cellules non-hématopoïétiques, non-épithéliales et non-endothéliales présentes dans tous les organes du corps humain. Dans le tube digestif elles jouent un rôle essentiel dans l'homéostasie, mais aussi dans le processus d'inflammation et de réparation tissulaire. La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin. Dans cette pathologie, l'apparition d'une fistule digestive est une complication majeure dont la prise en charge est difficile. La pathogénèse de ces fistules n'est que partiellement connue, mais elle semble largement impliquer les CM. Dans un travail récent, notre équipe a mis en évidence une sous population de CM exprimant ADAM12+ induite suite à une agression tissulaire. Ces cellules activées se transforment en myofibroblastes dont les caractéristiques pro-inflammatoires et pro-fibrosantes ont été identifiées. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à l'évaluation du rôle joué par ces cellules dans les phénomènes fibro-inflammatoires cicatriciels mis en jeu suite à la constitution d'une fistule entéro-cutanée, en utilisant un modèle murin de MC. Ainsi, nous avons utilisé des modèles de souris BAC-transgéniques, exprimant des gènes rapporteurs ou des gènes suicides sous contrôle du promoteur Adam12. Dans un premier temps, nous avons confirmés la présence de ces cellules et de leur progénie au sein de la fistule. Les cellules ADAM12+ sont induites précocement à proximité des vaisseaux de la sous muqueuse et de la musculeuse digestive, puis migrent et se multiplient au sein de la sous-muqueuse à proximité de l'orifice de fistule. Ces cellules expriment alors les caractéristiques phénotypiques de myofibroblastes a-SMA+. Dans un second temps, nous avons observé que la déplétion précoce de ces cellules était significativement associée à une meilleure cicatrisation de l'orifice fistuleux. L'analyse de la signature cellulaire et moléculaire a permis d'identifier des caractéristiques anti-inflammatoires associé à la déplétion, marqué par une augmentation de la synthèse de cytokine de type II (IL-10, IL-13) et par une polarisation précoce des macrophages, en macrophages de type II (CD64+, CD206+, Ly6Clow). Enfin, en collaboration avec l'équipe du Pr Allez, nous avons pu confirmer l'expression d'ADAM12 chez les patients porteurs d'une MC active, particulièrement chez ceux présentant un phénotype pénétrant (Cohorte REMIND). En conclusion, nos résultats confirment l'implication des cellules ADAM12+ dans les phénomènes inflammatoires cicatriciels mis en jeu dans notre modèle de fistule. Les effets pro-cicatrisant et anti-inflammatoire observés lors de la déplétion, positionnent les cellules ADAM12+ comme une potentielle nouvelle cible thérapeutique chez les patients avec MC fistulisante.