Dissection aortique et fragilité pariétale : de la clinique au modèle expérimental, nouvelles approches thérapeutiques
Aortic dissection and wall weakness : from clinical observation to preclinical model, new therapeutic approaches
par Quentin PELLENC sous la direction de Guillaume JONDEAU
Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le mercredi 08 décembre 2021 à Université Paris Cité

Sujets
  • Dissection aortique
  • Marfan, Syndrome de
  • Matrice extracellulaire
  • Myocytes du muscle lisse
  • Physiopathologie
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Mots clés
Dissection aortique, Modèle expérimental, Syndrome de Marfan, Matrice extracellulaire, Cellule musculaire lisse
Resumé
La physiopathologie de la dissection aortique (DA) est complexe et les phénomènes qui aboutissent à la création d'une déchirure intimale sont pour l'instant incertains. La dissection implique une atteinte de la matrice extracellulaire (MEC) ainsi qu'un dysfonctionnement de la mécanotransduction de la cellule musculaire lisse (CML). Plusieurs pathologies génétiques humaines sont caractérisées par une atteinte d'un de ces deux mécanismes. Peu de modèles expérimentaux ont été mis au point pour explorer la conjonction de ces deux phénomènes afin d'essayer de reproduire au plus près la pathologie humaine. Dans une première partie, nous détaillerons l'atteinte pariétale dans un modèle humain de fragilité pariétale et de dissection : le syndrome de Marfan. Dans une seconde partie, nous décrirons un nouveau modèle expérimental murin de DA. Dans une troisième partie nous explorerons de nouvelles thérapeutiques précliniques et cliniques basées sur la diminution de la fibrinolyse pariétale. La description de la fragilité pariétale dans le syndrome de Marfan a permis de mettre en évidence une sous population de patients au phénotype cardiovasculaire sévère présentant notamment des anévrismes périphériques et un risque élevé de DA. Sensibilisés à la sévérité de l'atteinte pariétales dans cette maladie, nous avons proposé de nouvelles modalités techniques de réalisation du traitement endovasculaire des DA chez les patients atteint du syndrome de Marfan. Notre nouveau modèle expérimental basée sur une atteinte chimique de la MEC associée à une décompaction pariétale a permis d'induire une majoration de la dilatation aortique, une aggravation de la présentation clinique, et de reproduire de façon fidèle les caractéristiques histologiques des DA humaines. Enfin, l'inhibition de la fibrinolyse intrapariétale semble être une voie potentiellement intéressante pour freiner l'évolution de la dilatation sur ce modèle, étayant ainsi l'efficacité des techniques endovasculaire d'exclusion du faux chenal des DA humaines. Les connaissances sur l'atteinte pariétale artérielle dans le syndrome de Marfan ne cessent d'évoluer et permettent d'orienter les thérapeutiques endovasculaires. L'utilisation du nouveau modèle expérimental de DA par altération de la MEC et de la mécanotransduction pourra permettre de tester de nouvelles voies thérapeutiques.