MAGL

Introduction La Monoacylglycérol lipase (MAGL) est une enzyme qui reprogramme le métabolisme lipidique en dégradant les monoglycérides (MG) en acides gras libres, notamment l'acide arachidonique. Notre équipe a récemment montré les propriétés pro-inflammatoires et pro-fibrogéniques de la MAGL dans le foie. Du fait de la balance entre fibrose et régénération, l'objectif de ce travail a été d'étudier l'impact de la MAGL sur la régénération hépatique et la contribution respective des hépatocytes et des cellules immunitaires dans le phénotype observé. Matériel et méthodes : La régénération hépatique a été induite par deux approches : l'hépatectomie partielle des 2/3 (PH) et l'agression toxique par injection aiguë intrapéritonéale de tétrachlorure de carbone (CCl4). Des souris présentant une invalidation génique globale (MAGL-/-) ou une inactivation pharmacologique (administration de MJN110) de la MAGL ont été utilisées. Nous avons également étudié la régénération chez des souris portant une invalidation spécifique de la MAGL dans les cellules myéloïdes (MAGLMye-/-), dans les lymphocytes (MAGLLymph-/-) ou dans les hépatocytes (MAGLHep-/-). Des études in vitro ont été menées sur des macrophages hépatiques ou dérivés de la moelle osseuse (BMDM) et des hépatocytes primaires. Une analyse RNASeq a permis d'étudier l'expression différentielle de macrophages hépatiques invalidés en comparaison aux macrophages normaux. Résultats: Les souris présentant une invalidation globale de la MAGL, ou exposées à l'inhibiteur pharmacologique MJN 110 présentent un défaut de régénération hépatique dans les deux modèles, attestée par une moindre prolifération hépatocytaire et une expression réduite de la cycline A dans le foie des animaux. Nous avons cherché à comprendre le rôle respectif des hépatocytes et des cellules immunitaires dans ce phénotype. Un défaut de régénération hépatique était aussi observé chez des souris portant une délétion spécifique de la MAGL dans les hépatocytes ou les cellules myéloïdes. En revanche, aucun défaut de régénération n'était noté chez les souris MAGLLymph-/-. Le retard de régénération des souris MAGLHep-/- était associé à une production plus faible d'eicosanoides, notamment de Prostaglandine E2 (PGE2) et de thromboxane, connus pour promouvoir la régénération du foie. Les études in vitro ont confirmé que les hépatocytes primaires exposés au MJN110 ou isolés de souris MAGL-/- présentaient une moindre expression de PGE2 et que celle-ci était corrélée à un indice de prolifération inférieur à celui des hépatocytes témoins, restauré par l'ajout de PGE2 dans le milieu de culture. L'analyse RNAseq du profil d'expression des macrophages hépatiques a révélé que la déplétion en MAGL reprogrammait le macrophage et stimulait la voie de l'interféron de type 1 au cours de la régénération. Le rôle de cette induction dans le défaut de prolifération hépatocytaire a été démontré in vitro, par l'ajout d'IFN-1 dans le milieu de culture d'hépatocyte primaires. Conclusion: L'inhibition de la MAGL est associée à une altération de la régénération hépatique, qui résulte à la fois d'un effet direct sur les hépatocytes et d'un effet indirect sur les macrophages. Ainsi, tout en étant pro-fibrogène, la MAGL affiche également une fonction pro-régénérative dans le foie.