HLA-G/ILT2, Immune checkpoint, PD1/PD-L1, LT, Cancer du rein, Immunothérapie

Le développement de l'immunothérapie à travers l'inhibition des immune checkpoints a révolutionné le domaine de la cancérologie. Cependant, malgré l'efficacité de ces thérapies, certains patients demeurent résistants à ces traitements. L'expression hétérogène des immune checkpoints est une des hypothèses avancées pour expliquer cette résistance, il est donc crucial d'identifier de nouvelles cibles afin de combiner plusieurs thérapies. Dans ce contexte, l'expression du checkpoint inhibiteur HLA-G a été observée dans plusieurs lésions tumorales et en particulier dans les carcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC), associée ou non à d'autres immune checkpoints. L'effet inhibiteur d'HLA-G sur les effecteurs immunitaires a déjà été démontré par plusieurs études, néanmoins afin d'identifier son impact directement sur les cellules immunitaires exprimant son récepteur ILT2, j'ai mis au point un protocole d'analyse basé sur la cytométrie en flux. Cette méthode nous a permis de caractériser sur le plan phénotypique et fonctionnel les lymphocytes T CD8+ ILT2+ et CD4+ILT2+ périphériques et infiltrants les ccRCC. Les lymphocytes T CD8+ILT2+ et CD4+ILT2+ présentent un phénotype mémoire terminal et fortement cytotoxique, et sont fonctionnellement inhibés lorsqu'HLA-G est exprimé par une cellule cible, comme c'est le cas des cellules tumorales. Dans un second temps je me suis intéressée à la relation ontogénique entre les cellules T CD8+PD1+ et CD8+ILT2+, ces derniers présentant un phénotype mémoire plus différencié que les premiers. En utilisant un protocole de stimulation in vitro dans un système de coculture autologue entre les lymphocytes infiltrants et les cellules tumorales, les résultats obtenus montrent que sous l'effet d'un inhibiteur de PD1/PD-L1 une population de LT CD8+ILT2+ pouvait émerger et proliférer. Dans le cas d'une immunothérapie ciblant PD1/PD-L1, les lymphocytes T CD8+PD1+ pourraient donc exprimer ILT2 et être alors inhibés par HLA-G exprimé par les cellules tumorales, ce qui conduirait à terme à un échec de la thérapie. L'objectif de ce travail est de démontrer à terme la relevance du checkpoint HLA-G/ILT2 comme nouvelle cible thérapeutique en oncoimmunologie.