Cocaïne, Préférence de place conditionnée, Neurocomportement, Noyau accumbens, Transcriptomique, Variabilité

La cocaïne est le psychostimulant le plus consommé dans le monde. Elle peut conduire à l'addiction qui est une maladie cérébrale chronique très complexe. Le glissement d'une consommation contrôlée vers un état d'abus et de dépendance est observée pour 15 à 19 % de consommateurs au cours des deux premières années de consommation. L'arrêt soutenu de la prise de cocaïne est difficile, la rechute est observée dans 90% des cas et aucun traitement efficace n'est connu à ce jour pour traiter les cocaïnomanes. Les biomarqueurs responsables de cette vulnérabilité sont peu connus. L'interaction de plusieurs facteurs seraient impliqués dans cette variabilité dont les facteurs génétiques qui joueraient un rôle dans 50% des cas, la drogue elle-même et l'environnement dans lequel les effets de la drogue sont ressentis. En effet l'association entre l'environnement et l'effet de la drogue jouent un rôle important dans la progression de la prise récréative au développement d'une dépendance et dans la rechute en déclenchant le désir de consommer. Pour bien appréhender les neuroadaptations induites par la cocaïne (et les autres drogues d'abus), l'utilisation de modèles animaux offre un potentiel important. Dans le modèle de préférence de place conditionnée (CPP), test basé sur cette association drogue-environnement, tous les paramètres extérieurs à l'individu (dose de drogue administrée, fréquence, environnement) sont contrôlés ce qui le rend intéressant comme modèle d'étude de la variabilité inter-individuelle de la réponse aux effets renforçants d'une drogue. Le premier objectif de ma thèse était de mettre en évidence une variabilité de réponse à la cocaïne dans ce modèle de CPP chez le rat. Pour cela nous avons développé un modèle statistique permettant de phénotyper les rats vulnérables aux effets renforçants de la cocaïne (CPP-E) et des rats non vulnérables à ces effets (les non CPP-E). Nous avons démontré cette variabilité inter-individuelle en caractérisant le transcriptome entier du noyau accumbens (une structure clé dans les phénomènes d'addiction) chez les deux phénotypes. Nous avons ainsi caractérisé une signature moléculaire distincte entre les rats CPP-E et les rats nonCPP-E lors de l'expression des effets renforçants ainsi que lors d'un rappel pour induire la rechute. Une caractérisation comportementale cognitive et émotionnelle a été réalisée. Là aussi nous avons mis en évidence des comportements distincts entre les deux phénotypes. Dans une deuxième partie nous avons utilisé notre modèle de variabilité inter-individuelle pour étudier le rôle du microbiome intestinale dans cette variabilité de réponse aux effets renforçants de la cocaïne. L'étude métagénomique nous a permis de caractériser le microbiote intestinal des rats vulnérables et non vulnérables lors de l'expression ou non des effets renforçants de la cocaïne dans le test de CPP. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une dysbiose significative entre les deux phénotypes cocaïne, où une diminution de la diversité bactérienne est observée pour les rats non vulnérables. Nous avons également pu montrer grâce à l'analyse du microbiome que les rats vulnérables et les rats non vulnérables ont une composition endogène bactérienne différentes avant traitement à la cocaïne. Nous avons ainsi identifié des familles bactériennes prédictives des phénotypes vulnérable et non vulnérable aux effets de la cocaïne. En conclusion, mon travail de thèse a permis de développer un nouveau modèle d'étude de la variabilité inter-individuelle de réponse aux drogues d'abus en identifiant une signature moléculaire centrale spécifique de la vulnérabilité. Ce modèle a pu être utilisé pour montrer le rôle du microbiome intestinal dans les effets de la cocaïne et peut également être utilisé pour démontrer qu'une intervention sur le microbiote pourrait être une stratégie thérapeutique intéressante.