Infections, Interleukin 1 beta, Cerveau, Noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, Noyau parabrachial, Tronc cérébral, Corticostérone, Immunosuppression, Éminence médiane

Les infections sont contrôlées par les actions combinées du système immunitaire et du cerveau. Le développement de réponses immunitaires, conduisant à une inflammation locale et/ou systémique, est médié par les cytokines, celles-ci pouvant être détectées par le cerveau. Les cytokines induisent une réponse cérébrale caractérisée par des comportements de maladie tels que la fièvre, l'anorexie et la léthargie, ainsi que par des effets physiologiques, notamment par l'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, qui entraîne la libération de corticostérone (CS) dans le sang. La réponse CS, qui est contrôlée par les neurones du noyau paraventriculaire (PVN) de l'hypothalamus, est primordiale pour freiner les réponses immunitaires incontrôlées induites par une inflammation excessive. L'objectif de ma thèse était de déterminer les circuits cérébraux reliant les réponses immunitaires systémiques à l'induction de la réponse CS par le cerveau. Nous avons d'abord analysé les effets sur le cerveau de différentes cytokines pro-inflammatoires injectées dans le péritoine de souris, et avons montré que la cytokine pro-inflammatoire interleukine 1 beta (IL-1ß) est la plus efficace dans l'activation de la réponse CS. Conjointement au PVN, le noyau parabrachial (PB), qui constitue un centre important dans le tronc cérébral reliant des informations afférentes intéroceptives à des sorties métaboliques et comportementales, est fortement activé par l'IL-1ß. Nous démontrons que l'activation du PB est suffisante pour induire la réponse CS via une sous-population de neurones contrôlés par le complexe vagal (CV), et dont les neurones projettent directement dans le PVN. Nous proposons un mécanisme indépendant du nerf vague et de la voie spinoparabrachiale, par lequel les neurones du CV détectent l'IL-1ß circulant et activent le PB par le biais de cellules périvasculaires de l'area postrema (AP) produisant des prostaglandines (PGs). Parallèlement à l'AP, des cellules vasculaires leptoméningées (VLMCs) de l'éminence médiane, le système capillaire contenant les terminaisons axonales des neurones du PVN, sont aussi activées par l'IL-1ß. Nos analyses d'ARN extraits de cellules uniques ont révélé que l'activation transitoire des VLMCs par l'IL-1ß in vivo induit l'expression de médiateurs pro-inflammatoires, notamment des chimiokines et des PGs. En raison de la proximité entre les VLMCs et les terminaisons axonales des neurones du PVN contrôlant la réponse CS, les VLMCs pourraient participer au développement de la réponse CS. Ce travail de thèse montre que différentes voies cérébrales et acteurs cellulaires sont impliqués dans le contrôle de la réponse CS par les cytokines, ouvrant de nouvelles opportunités pour l'identification de cibles thérapeutiques. Ces cibles permettraient la manipulation de l'immunosuppression médiée par le cerveau dans des conditions d'infection systémique, ou, au contraire, dans le contexte de l'auto-immunité.