Neurones de Cajal-Retzius, Rééline, Développement cortical, Mort cellulaire, Troubles de la migration neuronale, Troubles neuropsychiatriques, Épilepsie

Les cellules de Cajal-Retzius (CR) font partie des premières classes de neurones générées dans le télencéphale embryonnaire, à la limite du pallium, d'où elles migrent tangentiellement pour peupler toute la surface du cortex en développement. Ici elles résident jusqu'à leur mort cellulaire programmée, qui survient après la naissance. Les CR sécrètent la Rééline (RELN), une glycoprotéine qui agit comme un régulateur clé de divers aspects dans la formation des couches du neocortex. Après la naissance, alors que les CR disparaissent progressivement, des sous-types d'interneurones GABAergiques commencent à exprimer la RELN et en deviennent la principale source après la mort des CR. Les souris reeler homozygotes et hétérozygotes (haploinsuffisantes pour le RELN) présentent des anomalies cognitives et comportementales. Chez l'homme, des études génétiques ont rapporté que des altérations du locus RELN en hétérozygotie sont associées à des troubles neuropsychiatriques, tels que la schizophrénie, les troubles bipolaires et l'autisme, tandis que des mutations homozygotes sont associées à la lissencéphalie. De plus, une persistance anormale des CR aux stades postnataux est détectée dans des conditions pathologiques souvent associées à l'épilepsie, telles que la dysplasie corticale focale ou la polymicrogyrie. L'étude du rôle du RELN et des CR tout au long de la vie est donc fondamentale afin de comprendre les bases moléculaires de ces troubles. L'objectif principal de mon projet de thèse est de comprendre le rôle joué par le RELN, du développement embryonnaire au stade adulte en étudiant les deux sources (CRs et interneurones) qui la produisent. i) Effets des variants de la RELN trouvés chez les patients. Nous avons identifié des mutations faux-sens chez des patients hétérozygotes et composés présentant un ensemble de troubles de la migration neuronale (NMDs) tels que la polymicrogyrie et la pachigyrie. Ce travail a permis d'associer les mutations de RELN aux NMDs récessifs et dominants et de corréler la sévérité des malformations corticales avec le comportement de la protéine dans les essais in vivo et in vitro. ii) Rôle de la RELN dans les troubles psychiatriques. Le mutant hétérozygote de la RELN est considéré comme un modèle des troubles psychiatriques. Cependant, on ne sait pas encore si le RELN produite par différentes sources joue des rôles différents tout au long du développement cortical. J'ai généré un mutant conditionnel de RELN spécifique des interneurones et j'ai montré que ces animaux présentent des défauts comportementaux, suggérant que l'altération de RELN produite par des sous-populations d'interneurones est suffisante pour l'apparition de troubles neuropsychiatriques. iii) Effets de la présence simultanée des deux sources de RELN dans le cerveau postnatal. Nous avons abordé tester si l'absence de disparition des CR contribue au dysfonctionnement des circuits corticaux. Nous avons montré qu'une persistance anormale des CR dans le cortex entraîne un mauvais câblage des circuits des couches supérieures, tandis que dans l'hippocampe elle conduit à une altération de l'apprentissage et de la mémoire spatiale et à une susceptibilité à développer des crises d'épilepsie conduisant à la mort après injection de kainate. Ces résultats montrent que la survie aberrante même d'une proportion faible de CR chez l'animal postnatal entraîne une altération des circuits et du comportement et une prédisposition à l'épilepsie chez l'adulte. Globalement, ce travail identifie pour la première fois de nouvelles formes de malformations corticales causées par des mutations faux-sens de RELN, donne un aperçu de l'implication de RELN dans les troubles psychiatriques et apporte des preuves fonctionnelles à l'hypothèse selon laquelle la persistance des CR est associée à l'épilepsie. En conclusion, cette étude met en lumière les mécanismes qui sous-tendent la susceptibilité aux troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques.