Vaccination anti-tumorale, Combinaison thérapeutique, Traitement anti-angiogénique, Système immunitaire, Microenvironnement tumoral

Le développement des immunothérapies et des thérapies ciblées ont permis d'important progrès dans la prise en charge du cancer. Néanmoins, chacun de ces traitements utilisés en monothérapie ne sont efficaces que chez un nombre restreint de patients et des problèmes de toxicité et de résistance apparaissent. Pour pallier ces difficultés, des approches de combinaison thérapeutique émergent aujourd'hui. Dans ce contexte, mon travail a porté sur l'optimisation d'un vaccin thérapeutique en association à un traitement anti-angiogénique. En effet, le développement de l'angiogenèse tumorale représente une barrière physique à l'infiltration des cellules effectrices anti-tumorale et participe à la mise en place d'un microenvironnement immunosuppresseur. Cette angiogenèse aberrante est un des piliers de l'échappement de la tumeur au système immunitaire et constitue un frein à la bonne efficacité de la vaccination thérapeutique anti-tumorale. Nous avons démontré, dans une étude préclinique, l'efficacité thérapeutique d'un nouveau vaccin anti-tumoral ciblant la protéine survivine. La survivine est un antigène tumoral fortement surexprimé dans de nombreux cancer et son expression par la tumeur est associée au développement de l'angiogenèse tumorale. Ce vaccin (SVX) permet d'induire une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique et mémoire. Cependant, un échappement de la croissance tumorale est observé chez les animaux n'ayant pas eu de régression tumorale complète. Afin d'optimiser la réponse anti-tumorale induite par le vaccin SVX nous avons, dans un premier travail, étudié son impact sur l'angiogenèse tumorale au cours du temps et mis en évidence que le vaccin SVX module la vascularisation tumorale et semble un bon candidat pour la combinaison avec un traitement anti-angiogénique. Dans le développement de stratégies de combinaison, la question du schéma d'administration est primordiale. Nous avons ainsi étudié différentes stratégies de combinaison du vaccin SVX au sunitinib, un inhibiteur de tyrosine kinase utilisé dans le traitement de différents cancers. Ces associations ont été réalisées de façon concomitante ou séquentielle, en débutant le protocole thérapeutique soit par le vaccin SVX soit par le traitement sunitinib. Ces différentes études nous ont permis d'observer une forte synergie d'action entre les deux traitements uniquement lorsque la vaccination est initiée à l'arrêt du traitement anti-angiogénique. Bien que le traitement par sunitinib induise une diminution globale des populations immunosuppressives en périphérie au cours du temps, nous avons pu observer que les modulations apportées au sein du microenvironnement tumoral au cours du traitement semblent être plus complexes, ce qui pourrait expliquer l'échec des stratégies combinant le vaccin thérapeutique de façon concomitante au traitement anti-angiogénique. L'association des différentes thérapies anti-tumorales aux anticorps bloquant les molécules inhibitrices devient aujourd'hui incontournable dans les protocoles de combinaison thérapeutique. Dans cette optique, nous avons, dans un second travail, étudié l'impact du vaccin SVX sur le phénotype épuisé des lymphocytes T infiltrants la tumeur dans un modèle de tumeur sous cutanée et dans un modèle orthotopique. Nous avons ainsi montré que la vaccination thérapeutique pouvait induire une expression moins importante de certaines molécules inhibitrices sur les populations lymphocytaires. Ces résultats nous permettent ainsi d'envisager une triple combinaison entre traitement anti-angiogénique, vaccination thérapeutique et blocage des molécules inhibitrices. Ces travaux ont montré l'importance de l'étude du microenvironnement immunitaire et angiogénique au cours du temps dans la détermination des protocoles de combinaison thérapeutique. Une meilleure compréhension des modifications fonctionnelles permettra à terme le développement optimal de ces stratégies de combinaison pour bénéficier au plus grand nombre de patients.