Tumeurs des cellules de la granulosa, Œstradiol, Récepteurs des œstrogènes, SIRT1, FOXL2, P53, Protéine rétinoblastome, Croissance tumorale, Apoptose, Prolifération cellulaire

Les tumeurs des cellules de la granulosa (TCG) représentent 7 % des tumeurs ovariennes et peuvent affecter des femmes de tout âge. Bien que peu étudiée, cette maladie n'est pas anodine puisque près de 20 % des patientes en décèdent. Cette morbidité résulte de la grande fréquence des rechutes, survenant en moyenne 10 ans après le diagnostic initial. Hormis le traitement chirurgical, les thérapies adjuvantes (chimio et radiothérapies) donnent des résultats peu satisfaisants. L'étiologie moléculaire de la maladie n'est pas bien connue, exceptée la possible dérégulation de l'action du facteur de transcription FOXL2. Malgré des niveaux circulants anormalement élevés d'oestradiol (E2) retrouvés chez 70 % des patientes, le rôle de cette hormone n'est pas encore clair dans ces tumeurs. D'autre part, la dérégulation des voies de p53 et de Retinoblastoma (Rb) a déjà été décrite, mais son rôle dans ce cancer est inconnu. En l'absence de données claires sur le sujet aboutissant à des traitements efficaces, j'ai mené durant ma thèse des recherches sur les altérations moléculaires et cellulaires associées à cette pathologie. Dans un premier temps, j'ai étudié l'impact de l'inactivation des voies de signalisation p53 et Rb dans le développement de ce cancer. Pour cela, j'ai conduit des études sur un modèle de souris transgéniques (AT83) développant des TCG associées à l'expression de l'antigène T du SV40 dans les cellules de la granulosa (CG). Ces analyses ont mis en évidence que l'inactivation de p53 et de Rb par le SV40 entravait l'élimination physiologique des follicules ovariens par atrésie folliculaire, en empêchant l'apoptose des CG et en permettant leur prolifération excessive. De manière intéressante, nos études biochimiques ont permis de montrer la forte diminution de l'expression de FOXL2 après le développement tumoral, comme observée dans les TCG humaines. Ces résultats inédits ont apporté un éclairage nouveau sur les mécanismes moléculaires qui sous-tendent cette maladie et font l'objet d'une publication dans Oncogene où je suis première auteure. Ces recherches m'ont permis de faire émerger l'hypothèse que SIRT1 serait un acteur essentiel du processus tumoral dans cette maladie. En effet, nous observons une augmentation de son expression au cours de la tumorigenèse des souris AT83. SIRT1 est une histone désacétylase qui participe à la régulation de la prolifération et de la survie cellulaires dont l'expression est augmentée dans de nombreux cancers. J'ai mis en évidence l'augmentation de son expression dans les TCG humaines par rapport aux CG saines. Nos études in vitro montrent que l'inhibition pharmacologique spécifique de SIRT1 par l'EX-527 inhibe la croissance des CG tumorales en agissant sur la survie et sur la prolifération. L'administration de cet inhibiteur sur deux modèles pré-cliniques de la maladie, les souris AT83 et des souris Nude greffées avec des CG tumorales, entraîne la régression tumorale après quatre semaines de traitement. Un article sur ce sujet où je suis première auteure est actuellement en préparation. Parallèlement à ces recherches, j'ai étudié l'effet de l'E2 dans cette pathologie via ses récepteurs nucléaires. Nos études in situ sur des TCG humaines montrent que l'expression des ER (Estrogen Receptor) est conservée dans plus 70% des tumeurs primaires ou métastases avec plusieurs combinaisons d'expression possibles. Les travaux menés in vitro suggèrent que l'E2 stimule la croissance des CG tumorales via ERa selon un mécanisme génomique et via ERb selon un mécanisme non génomique dépendant de ERa. En outre, nos études biochimiques montrent que l'E2 stimule l'expression de GREB1, une cible oncogénique connue des ER, et cela de manière dose-dépendante via ERa uniquement. Ce travail caractérise pour la première fois les effets de l'E2 dans les TCG et la complexité de son action via les ER. Il fait l'objet d'un article soumis dans Cell Death & Disease où je suis première auteure.