Liver X Receptor ß, Myéline, Système nerveux périphérique, Homéostasie du cholestérol, Cellules de Schwann, Cellules périneuriales

Les LXRs (Liver X Receptors) sont des récepteurs nucléaires, initialement considérés comme récepteurs orphelins. Il a finalement été montré que les oxystérols endogènes pouvaient lier et activer ces récepteurs qui existent sous deux isoformes. Le LXRb est exprimé de manière ubiquitaire tandis que le LXRa est principalement exprimé dans la rate, la glande surrénale, les intestins, le tissu adipeux, les macrophages, les poumons et les reins. Les LXRs ont plusieurs fonctions mais ils régulent surtout l'homéostasie du cholestérol, la lipogenèse et l'inflammation. Ils sont impliqués dans de nombreuses maladies métaboliques et neurodégénératives du système nerveux central et périphérique. Des études antérieures menées par notre équipe ont montré que les mutants totaux LXR a et b présentent une dérégulation de l'expression des protéines de la myéline, des gaines de myéline plus minces et des niveaux de stress oxydatif élevés. Le LXRb étant l'isoforme prédominant dans le système nerveux périphérique, nous avons utilisé un modèle spécifique invalidant le LXRb uniquement dans les cellules de Schwann (LXRb SC KO). Celui-ci présente un phénotype inattendu : de graves déficits comportementaux, locomoteurs et très peu d'axones myélinisés. Nous avons donc cherché à comprendre les conséquences du LXRb SC KO sur l'intégrité structurale, les propriétés biophysiques et biochimiques des nerfs sciatiques. Des mesures électrophysiologiques ont mis en évidence une altération de la conduction nerveuse. Des mesures de forces réalisées par microscopie à force atomique ont montré que les propriétés mécaniques des fibres nerveuses des nerfs KO n'étaient pas affectées. L'hypothèse d'une réorganisation structurale du nerf sciatique suite à l'invalidation du LXRb a été posée afin d'expliquer ces résultats. Une augmentation du dépôt de collagène et du nombre de cellules endoneuriales, accompagnée de l'infiltration des cellules périneuriales dans l'espace endoneurial ont été observées dans les nerfs sciatiques des souris LXRb SC KO. Nous avons évalué la composition lipidique des nerfs sciatiques par imagerie par spectrométrie de masse ToF-SIMS et observé une diminution drastique de la quantité de cholestérol. Celle-ci s'accompagne d'une baisse des niveaux d'ARNm des enzymes clés impliquées dans la biosynthèse et la régulation du cholestérol. Par contre les niveaux d'ARNm des cibles directes du LXR impliquées dans le transport et l'efflux du cholestérol sont plus élevés dans le nerf sciatique LXRb SC KO que dans les contrôles. Cependant, la sphingomyéline est plus abondante dans les nerfs sciatiques des souris LXRb SC KO que dans les contrôles. Nos résultats mettent donc en évidence l'altération des propriétés structurales et biochimiques du nerf sciatique en raison de l'invalidation spécifique du LXRb ainsi qu'une tentative des composants cellulaires du nerf sciatique de préserver son intégrité en modifiant sa composition. Nous nous sommes ensuite interrogés sur la présence des CS et leur capacité à myéliniser. Les taux d'expression des ARNm des protéines de la myéline ainsi que les marqueurs cellulaires de la CS sont considérablement réduits; expliquant l'absence de myélinisation. Les recherches en cours dans notre laboratoire ont révélé que l'absence des CS est même observée au cours des premiers stades de développement. Les co-cultures dissociées de DRG (Dorsal Root Ganglia) à partir d'embryons LXRb SC KO à E13,5 ont révélé que les progéniteurs des CS commencent à se détacher au jour 7 (DIV7) in vitro. Afin d'identifier le stade de développement des CS à DIV7, nous avons étudié l'expression des marqueurs de différentiation de ces dernières au cours du temps. Nous avons montré que la période entre DIV5 et DIV7 correspond à la transition des précurseurs des CS au stade immature, et par conséquent conclu que le LXRb joue un rôle crucial lors de cette transition pour la survie des CS, leur différenciation et le maintien de l'intégrité des nerfs périphériques.