Adénocarcinome du pancréas, ADN tumoral circulant, Facteur pronostique, Hyperméthylation des promoteurs, Hoxd8, Pou4f1, Ngs, DdPCR

Les adénocarcinomes du pancréas représentent la 5ème cause de mortalité par cancer et l'espérance de vie à 5 ans est inférieure à 9%. Malgré les progrès récents des chimiothérapies, le pronostic global des patients n'a été que peu amélioré et il n'existe à ce jour aucun marqueur fiable de l'évolution tumorale. L'identification d'un biomarqueur sanguin pronostique comme l'ADN tumoral circulant (ADNtc) pourrait ainsi constituer une piste prometteuse. L'objectif de notre travail était d'évaluer la place de l'ADNtc dans la prise en charge des patients avec un adénocarcinome du pancréas. Nous avons mis en évidence d'une part la faisabilité de la détection de l'ADNtc, et d'autre part la valeur pronostique de ce biomarqueur, aux différents stades de la maladie, en survie globale comme en survie sans récidive. Ce travail a été possible dans un premier temps grâce à la maîtrise des techniques de séquençage et au développement d'un algorithme d'analyse. Dans un second temps, nous avons mis en évidence deux gènes hyperméthylés spécifiques de l'adénocarcinome du pancréas (HOXD8 et POU4F1) et mis au point le matériel nécessaire (sondes et amorces) pour la détection de ces séquences dans l'ADN extrait de plasma par ddPCR. Cette technique a fait l'objet d'un dépôt de brevet et a été validée sur les plasmas de patients métastatiques issus de deux essais contrôlés randomisés permettant de montrer la valeur pronostique de l'ADNtc méthylé, indépendante de toute chimiothérapie. Nos résultats plaident pour le développement en routine clinique de l'ADNtc comme marqueur pronostique dans la prise en charge des patients, quel que soit le stade de la maladie, ainsi que pour une stratification des patients selon le statut ADNtc dans les futurs essais cliniques.