Le récepteur Aryl hydrocarbon au niveau de la barrière hémato-encéphalique : implication dans la régulation de l'expression de ABCB1, ABCG2 et du CYP1B1
The aryl hydrocarbon receptor at the human blood-brain barrier : implication in the regulation of ABCB1, ABCG2 and CYP1B1 expression
par Jacob Aude sous la direction de Scherrmann Jean-Michel
Thèse de doctorat en Pharmacocinétique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Wednesday 03 October 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Barrière hématoencéphalique
  • Cerveau -- Vaisseaux sanguins
  • Récepteurs à hydrocarbure aromatique
  • Transporteurs ABC
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Mots clés
Récepteur aryl hydrocarbon,Barrière hémato-encéphalique humaine,Transporteurs ABC,Cytochromes P450,Microvaisseaux cérébraux isolés,Lignée hCMEC/D3
Resumé
Les principaux transporteurs ABC et cytochromes P450 exprimés au niveau des microvaisseaux cérébraux chez l'homme sont l'ABCB1/P-gp, l'ABCG2/BCRP et le CYP1B1. Au niveau des organes périphériques, la régulation de l'expression de ces trois marqueurs fait intervenir des facteurs de transcription et notamment le récepteur aryl hydrocarbon (AhR). Or les transcrits d'AhR sont très exprimés au niveau des microvaisseaux cérébraux humains. Les travaux de cette thèse ont donc dans un premier temps été consacrés à l'étude de l'implication de la voie du récepteur Ah dans la régulation de l'expression de l'ABCB1, de l'ABCG2 et du CYP1B1 au niveau de la barrière hémato-encéphalique. In vivo, nous avons mis en évidence qu'un traitement aigu par la dioxine (ou TCDD), ligand puissant d'AhR, induisait l'expression génique et protéique du Cyp1b1 au niveau des microvaisseaux cérébraux de rats adultes Srague-Dawley. De même, in vitro, l'exposition au TCDD a fortement induit l'expression du CYP1B1 dans la lignée hCMEC/D3, un modèle in vitro de l'endothélium cérébral humain et le recours à la technique de l'ARN interférence nous a permis de démontrer que le récepteur Ah était impliqué dans les effets observés. En revanche, que ce soit in vivo ou in vitro, l'exposition au TCDD n'a entrainé aucune modification significative de l'expression de l'ABCB1 ou de l'ABCG2. Dans un second temps, nous avons étudié l'interrelation entre la voie AhR et les voies de réponse à l'hypoxie cellulaire. Les différentes expériences réalisées sur la lignée cellulaire hCMEC/D3 ont mis en évidence une interaction non réciproque entre ces deux voies de signalisation : en cas d'activation simultanée, la réponse à l'hypoxie abolit la réponse AhR tandis que l'activation de la voie AhR ne modifie pas la réponse adaptative à l'hypoxie.