Syndrome d'Evans, Déficits immunitaires primitifs, SOCS1, JAK-STAT, Auto-Immunité, Inhibiteurs de JAK, Lupus systémique

Le syndrome d'Evans est une maladie auto-immune rare et sévère définie par l'apparition concomitante ou séquentielle d'une anémie hémolytique auto-immune et d'une thrombopénie immunologique. Dans la majorité des cas, la cause sous-jacente est inconnue. Nous avons fait l'hypothèse que chez l'enfant, des mutations de gènes impliqués dans des voies régulant la fonction, la survie, et la prolifération des cellules immunes pourraient être responsable de cette pathologie. L'objectif de ce projet était d'identifier de nouveaux défauts moléculaires dans cette pathologie à l'aide de 3 approches complémentaires : génétique, fonctionnelles et phénotypiques. Dans une cohorte nationale prospective de 80 patients avec syndrome d'Evans pédiatrique, nous avons identifié des variants possiblement pathogènes dans 65% des cas (incluant des mutations connues comme étant associées à des maladies auto-immunes et de nouveaux variants). Les patients avec un diagnostic génétique présentaient une maladie plus sévère que ceux sans anomalie génétique identifiée, avec une plus grande fréquence de manifestations immunopathologiques additionnelles, un plus grand nombre de ligne de traitements, et une tendance vers une mortalité plus importante. Par ailleurs, par séquençage de l'exome entier, nous avons identifié des mutations germinales, hétérozygotes, de transmission autosomique dominante et pertes de fonction dans le gène SOCS1 chez dix patients de cinq familles avec manifestations auto-immunes à début précoce. La protéine intracellulaire SOCS1 est connue pour être un régulateur négatif de l'action des cytokines par inhibition de la voie JAK/STAT. Ainsi, les lymphocytes de ces patients présentaient une hyperactivité des protéines STATs en réponse à l'interféron-gamma ainsi qu'aux interleukine 2 et 4. Ceci était associé à des anomalies in vivo and in vitro suggestives d'hyperactivité des lymphocytes. Finalement, nous avons observé une amélioration in vitro, ex vivo et in vivo de ces anomalies en utilisant un inhibiteur des JAK1/2.