| Resumé |
La mucoviscidose est une maladie génétique létale causée par des mutations du gène CFTR. Les mutations les plus fréquentes altèrent le repliement de la protéine (ex : F508del) ou sa fonction (ex : G551D). Des molécules ont été identifiées par criblage à haut débit dans le but d'augmenter l'activité de la protéine CFTR, appelées potentiateurs (ex : VX-770), ou d'améliorer son repliement, appelées correcteurs (ex : VX-809 et VX-445). Le but de mon travail a été d'identifier les sites de liaison de ces molécules afin de comprendre leurs mécanismes d'action. Dans un premier temps, des expériences de mutagenèse dirigée de mutations altérant l'efficacité du VX-770 ou du VX-809 ont permis de déterminer des régions susceptibles de contenir un site de liaison pour ces molécules. Cette région a ensuite été explorée grâce à une approche combinant des études de structure-fonction et de modélisation. Ces résultats ont permis d'identifier (i) des mutations en cis de F508del altérant l'efficacité du correcteur VX-809, (ii) de proposer un nouveau site de liaison pour le potentiateur VX-770 et (iii) le correcteur VX-809. Ces résultats permettent de mieux comprendre le mécanisme d'action du VX-770 et du VX-809 et pourraient permettre d'améliorer leur efficacité. |