Vésicules extracellulaires, Biotechnologies, Thérapie cellulaire, Réparation cardiaque, Insuffisance cardiaque

Les vésicules extra-cellulaires (EV) sont des nanoparticules sécrétées par toutes les cellules de l'organisme et qui jouent un rôle majeur dans la communication inter-cellulaire. Il semble de plus en plus acquis qu'elles sont les médiateurs principaux des effets paracrines des cellules souches dont elles peuvent reproduire le bénéfice dans de multiples modèles pré-cliniques . Dans une perspective clinique, l'utilisation des VE se traduirait par une probable simplification des problèmes inhérents à la production, la reproductibilité, aux contrôles-qualité et donc à la réglementation par rapport à la greffe de cellules-mères dont elles sont issues. Notre projet est donc désormais ciblé sur cette « thérapie cellulaire sans cellules » fondée sur la seule administration au patient des VE et n'exploitant plus les cellules que comme sources in vitro de leur production. L'un des pré-requis importants à une telle utilisation clinique des VE est néanmoins une meilleure identification des facteurs qu'elles véhiculent et la compréhension de leur contribution respective aux effets globalement cardio-protecteurs observés expérimentalement. Le premier article a exploré l'hypothèse que l'EV issues de progéniteurs cardiovasculaires (CPC) dérivés d'iPSC était aussi efficace que leurs cellules mères et aussi efficace que les cellules souches embryonnaires (ESC). À cette fin, un modèle murin immunodéficient d'insuffisance cardiaque chronique a été généré et les résultats ont confirmé l'équivalence fonctionnelle entre les cellules et leur EV qui s'est avérées partager en commun une transcription accrue des gènes cardio-protecteurs dans le tissu cardiaque. Le deuxième article a examiné les effets immunologiques de l'EV-CPC. À ce stade, nous nous sommes tournés vers l'iPSC comme source des CPC (par ailleurs très similaire à ceux des ESC précédemment testés) et sommes passés à un modèle de souris immunocompétent avec un modèle murin d'ischémie myocardique aiguë et chronique. Les données ont montré que ces EV-CPC ne déclenchent pas de réponse immunitaire (du moins dans ce contexte xénogène) ni in vitro ni in vivo dans les modèles animaux et ont en même temps dévoilé la capacité des EV à affiner la réponse des monocytes / macrophages vers une résolution de l'inflammation susceptible de renforcer leur potentiel thérapeutique. Le troisième article a été conçu pour évaluer si EV-CPC pouvait déclencher la prolifération des cardiomyocytes et, le cas échéant, quelle était la source de ces cardiomyocytes nouvellement générés. À cette fin, nous avons utilisé deux modèles et avons montré que les EV n'induisent pas la cardiogenèse, leurs effets cardio-protecteurs pourraient encore être confirmés et probablement expliqués, au moins en partie, à une modulation de la fibrose cardiaque.