Cardiogenèse, LRRFIP2, Hypoxie, HIF-1α, ROS, Maturation, Cardiomyocyte

L'oxygène est indispensable au développement embryonnaire y compris pour la cardiogenèse. Le cœur est le premier organe à être formé et à fonctionner chez l'embryon et il permet l'apport en oxygène et en nutriments tout au long de la vie. La cardiogenèse est un processus complexe finement régulé, dont toute altération peut conduire à des malformations congénitales. Ce processus à lieu dans un environnement hypoxique et est donc associé à l'activation de différentes voies de signalisation dont celle de HIF-1α qui médie les adaptations cellulaires et systémiques à la diminution du niveau d'oxygène disponible. Aussi bien la délétion que la suractivation de la signalisation de HIF-1α dans le myocarde conduisent à une létalité embryonnaire précoce associée à d'importants défauts cardiaques suggérant que cette signalisation doit être précisément régulée. Bien que les voies de signalisation impliquées au cours de la cardiogenèse sont désormais bien identifiées, la modulation de la réponse à l'hypoxie dans les CM reste encore à déterminer. Nous avons identifié LRRFIP2 comme nouveau co-facteur de HIF-1α permettant une régulation négative de sa signalisation. En effet, nous avons observé qu'une délétion de Lrrfip2 conduisait à une surexpression de différents gènes cibles de HIF-1α dont Igfbp3, Bnip3 ou encore Ndufa4l2. Ainsi, l'absence de LRRFIP2 conduit à l'inhibition de la voie de survie PI3K/Akt, à des défauts des mitochondries et à une maturation précoce des CM. L'ensemble de ces altérations conduisent à la formation d'un cœur plus petit qui n'est plus capable d'assurer l'apport suffisant en oxygène dont a besoin l'embryon en pleine croissance, entrainant une très forte hypoxie et finalement une létalité précoce des embryons mutants.