Antibiotiques, Diadénosine, Macrocycles, NAD kinase, Nucléoside, Outil chimique, Staphylococcus aureus

Il est estimé qu'environ sept cent mille individus meurent chaque année suite à une infection par des bactéries multi-résistantes (BMR). D'ici 2050, si aucune action n'est entreprise, ce chiffre pourrait atteindre dix millions de morts annuelles. Parmi les différentes actions permettant de lutter contre la propagation des BMR figure l'identification de nouvelles cibles pour le développement d'agents antibactériens. Les NAD kinases (NADK) sont les enzymes responsables de la synthèse de novo de NADP+, cofacteur essentiel impliqué dans de nombreux processus biologiques. Les travaux antérieurs du laboratoire ont permis l'obtention d'une première série de mimes de NAD+, inhibiteurs actifs in vitro sur enzyme purifiée et sur cultures bactériennes de Staphylococcus aureus (Sa). Les travaux de thèse présentés dans ce manuscrit s'inscrivent dans la continuité de ce projet. Dans les deux premiers chapitres de ce mémoire, nous décrivons la conception, la synthèse et l'évaluation d'outils chimiques permettant la validation et la localisation de la cible. A cette fin, nous avons identifié les éléments structuraux permettant la fonctionnalisation des inhibiteurs précédemment conçus tout en conservant une bonne affinité pour la NADK. Ainsi, l'introduction d'une amine a permis de greffer ces analogues sur support solide afin d'en évaluer la sélectivité par chromatographie d'affinité. Par ailleurs, l'introduction d'une fonction alcyne a permis l'obtention d'une sonde fluorescente afin de localiser l'inhibiteur in cellulo par microscopie de fluorescence. Dans un troisième chapitre, nous décrivons nos efforts pour améliorer les paramètres physico-chimiques des inhibiteurs de NADK et gagner en efficacité. Enfin, dans une dernière partie, nous présentons la synthèse et l'évaluation in vitro d'une nouvelle famille d'inhibiteurs, dérivés macrocycliques de la famille précédente. L'ensemble de ces travaux ont permis d'une part, la préparation d'outils chimiques pour la validation et localisation de la cible et d'autre part, l'obtention de molécules plus actives in vitro.