| Resumé |
L'obésité, constituant majeur du syndrome métabolique, contribue à une augmentation considérable des maladies cardiovasculaires, comme l'athérosclérose. Par conséquent, la compréhension de la pathogenèse et de l'interaction de ces comorbidités est d'une importance capitale et permettra d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pertinentes. Plus récemment, l'alimentation impactant le microbiote intestinal a fait l'objet de nombreuses recherches pour déterminer le rôle du microbiote dans l'homéostasie intestinale et dans différentes pathologies. Notre hypothèse était que le régime riche en matière grasse, connu pour induire l'obésité est responsable du développement de l'athérosclérose via le microbiote intestinal. En particulier, l'enzyme impliquée dans le catabolisme du tryptophane, l'indoleamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO), pourrait constituer un lien entre l'obésité et l'athérosclérose via le microbiote intestinal. En effet, le tryptophane est un acide aminé clé pour l'homéostasie intestinale. Il est également à l'origine de la production, par le microbiote, d'indoles responsables de l'induction d'une cytokine importante pour l'homéostasie intestinale, IL-22 via l'activation de l'AhR (aryl hydrocarbon receptor). Dans un premier travail, nous avons montré que le régime gras induit une dysbiose qui est responsable du développement de l'athérosclérose. Ceci a été démontré par des expériences de transfert de flore à partir de souris nourries avec un régime riche en matières grasses. Ce régime gras est également responsable de l'augmentation de l'activité intestinale d'IDO, qui convertit le tryptophane en kynurénine. Nous avons montré qu'en absence d'IDO, on observe une protection contre la prise de poids, l'insulino-résistance, la stéatose hépatique et la dysbiose intestinale. De manière similaire, l'inhibition de l'activité IDO par le 1-Méthyl-Tryptophane a amélioré la sensibilité à l'insuline, a préservé l'homéostasie intestinale, a diminué l'endotoxémie et l'inflammation. Nous avons montré que cette protection en absence d'IDO est dépendante du microbiote. En particulier, en absence d'IDO, on observe un switch du métabolisme du tryptophane vers la production de dérivés indoles et de l'IL-22 au détriment de la kynurénine. De plus, la neutralisation de l'IL-22 dans ce modèle a aboli les effets bénéfiques observés en absence d'IDO ce qui montre l'implication de cette cytokine. Nous avons ainsi identifié une nouvelle fonction d'IDO dans la régulation du métabolisme du tryptophane au niveau intestinal impactant le syndrome métabolique via le microbiote, faisant d'IDO une nouvelle cible thérapeutique attrayante. En perspective, il serait intéressant d'étudier l'effet de l'invalidation d'IDO au niveau intestinal ainsi que son impact sur le développement des maladies cardiométaboliques. |